你可能聽說過咖啡因透過阻斷腺苷受體來發揮其精神興奮作用。這也符合我深入研究後的理解。我也曾猜測，就咖啡因效果的持續時間而言，你會認為它們會隨著約 5 小時的半衰期而衰退。我過去也這麼認為，而且我見過的每一個效果持續時間計算器都假設如此（即使是這個基於複雜模型並包含晝夜節律效應的精緻計算器）。但這部分很可能是錯誤的。
很少有循環中的咖啡因會被直接排出體外。[1] 相反，它會被轉化（代謝）成其他類似的分子（主要代謝物），這些分子本身會經過進一步的代謝步驟（變成次要、第三級等代謝物），然後才能達到一種可以有效排出的形式。
重要的是，主要代謝物也會阻斷腺苷受體。特別是，超過 80% 的循環咖啡因會被代謝成副咖啡因，副咖啡因在腺苷受體上的結合親和力與咖啡因本身相當。[2] 然後，副咖啡因本身也有 3-5 小時的半衰期，直到它被代謝成其他幾種物質。
由於副咖啡因是迄今為止最主要的代謝物，而且其進一步的代謝物大多要麼壽命很短，要麼對腺苷受體的親和力很差，我們可以有效地使用一個簡化的模型：咖啡因 ⟶ 副咖啡因 ⟶ 排除。其結果是一個有效濃度曲線，具有更寬的峰值和更慢的下降——假設副咖啡因和咖啡因的效力相當，達到峰值有效濃度一半所需的時間大約是簡單排除模型的兩倍。當我說有效濃度時，我指的是產生相同效果所需的咖啡因濃度。
下方是一個模擬器，用於模擬攝入 100 毫克咖啡因或副咖啡因後的咖啡因和副咖啡因代謝（完整版連結）。請注意，副咖啡因的相對效力可以調整；我對它與咖啡因在該四倍範圍內的比較並不確定（請參閱相對效力部分）。
如果上述模型是正確的，副咖啡因本身就像咖啡因，但行為方式與我過去錯誤地認為咖啡因的行為方式相同。與咖啡因相比，直接使用副咖啡因作為興奮劑會有兩個主要差異/優勢：
（它也可能有一些其他差異，例如效果的譜系略有不同。）
在美國，你可以購買副咖啡因本身作為補充劑（我相信它直到最近，即 2022 年才上市）。在過去幾週裡，我間歇性地使用了 100 毫克的膠囊。[4] 一些初步印象：
美國銷售的補充劑似乎專門使用 enfinity 品牌的副咖啡因，這可能是因為他們對副咖啡因作為補充劑的用途擁有非常廣泛的專利。[5] 他們的網站強調，副咖啡因的效果比咖啡因更「乾淨」，據說更安全，並且半衰期稍短，不受緩慢咖啡因代謝的影響。[6] 稍短的半衰期低估了這一點：由於缺乏活躍的下游代謝物，其有效半衰期實際上要短得多。他們在主頁上也沒有提及耐受性降低的問題（儘管在常見問題解答中有提及）。
我說「效力」是指在腺苷受體上的結合親和力。結合親和力（Ka）等於配體在某個特定時間點與某個特定受體結合的機率比，除以配體的濃度（因為機率比與配體濃度成正比）。[7] 如果一種物質的親和力是另一種的兩倍，那麼你只需要一半的量就能獲得相同的受體佔有率。
腺苷受體有四種類型：A1、A2A、A2B、A3。咖啡因的精神興奮作用被認為是由 A1 和 A2A 受體的阻斷介導的。令我驚訝的是，咖啡因和副咖啡因對人類 A1 和 A2A 受體的親和力在文獻中並未得到充分確立。以下是我對此進行研究的體會：
從上述情況來看，我們可以暫時推測副咖啡因作為興奮劑的效力是咖啡因的 1.5-2 倍，同時要注意測量結果似乎參差不齊。這與我迄今為止的主觀體驗形成對比，即等劑量的副咖啡因感覺與咖啡因相似或較弱。
請注意，我將副咖啡因與咖啡進行比較，這可能會受到幾種因素的影響，例如咖啡中的其他成分產生作用、安慰劑效應，或者我使用的咖啡膠囊的咖啡因含量低於或高於聲稱的含量。對咖啡因和副咖啡因膠囊進行盲法比較會更好，事後看來我希望我能立即這樣做。
一些關於可能發生情況的其他假設：
我建議嘗試副咖啡因作為興奮劑。對我個人而言，到目前為止有兩個用例比較突出：
考慮到咖啡因的廣泛使用，我驚訝地通過獨立研究發現，副咖啡因顯著延長了其效果的持續時間，而這似乎幾乎沒有人理解。我也對咖啡因和副咖啡因與腺苷受體的相互作用的特徵化程度如此之差感到驚訝。這裡可能存在一個文明上的不足故事。
如果關於咖啡因——這種無處不在的促智藥——如此重要的一點甚至連書呆子都不知道，這就為存在其他唾手可得的認知增強機會提供了一些證據。也就是說，我們預期這個世界上的唾手可得的機會比書呆子們已經知道這一點的世界要多。
副咖啡因興奮劑在我看來是一種非常唾手可得的機會，但卻花了很長時間才被採摘；科學界至少自 20 世紀 80 年代初以來就已經了解咖啡因代謝和副咖啡因的腺苷受體拮抗作用，但副咖啡因補充劑直到幾年前才上市。[9]
咖啡因可以輕鬆地在血液和腦之間穿梭。這意味著，由於擴散作用，大腦中的濃度（精神興奮作用在此介導）與血液中的濃度密切相關。當我說「排出」時，我指的是分子從循環中被移除，從而降低其在血液（和腦）中的濃度。這主要由腎臟完成，分子最終進入尿液。
在這裡，數字很難確定；請參閱相對效力部分。
我猜測，穩態耐受性大致是（每日）穩態有效濃度曲線下面積（AUC）的函數。
標籤上寫著每天不要超過 300 毫克。我猜測這是基於建議的每日最高咖啡因攝入量 400 毫克，該攝入量在體內代謝為約 300 毫克副咖啡因。
相關專利似乎聲稱將劑量在 2-800 毫克範圍內的副咖啡因用作膳食補充劑的任何用途。
難道沒有緩慢代謝副咖啡因的人嗎？我猜 enfinity 沒有動力去問這個問題。
請注意，報告的值通常是 Ki/Kd，這是該定義的倒數。這些值的意義是達到 50% 受體佔有率所需的配體濃度（即 1:1 機率比）。
為什麼會有如此大的差異？我不知道。一種想法是，由於腺苷受體是 G 蛋白偶聯受體（GPCRs），用單一數字來總結配體的結合親和力可能是不合理的。這是因為 GPCRs 有兩種不同的狀態，並且配體對這些狀態的結合親和力可能不同。
這也證明了一些情況最近發生了變化。例如：監管變化，或者由於其他技術發展使得副咖啡因的大規模廉價生產成為可能。
我認為這裡可以提出一個更普遍的觀點。也就是說，大多數（如果不是全部）精神活性物質的效果並不像它們的半衰期那樣衰退。一個更有用的框架是，它們與血液濃度的關係並不像人們想像的那麼密切，而且精神活性效果的持續時間可能比僅看半衰期預測的要長或短得多。我不做理論分析，因為我不期望能獲得比（他人）經驗主義更多的見解。[1] 考慮幾個例子：（半衰期數字是通過快速谷歌搜索找到的）咖啡因 - [2] 看看你的應用程式，它建議 16 小時後達到峰值濃度的約四分之一（考慮到副咖啡因）。但同時，我預計早上服用一杯咖啡因的影響比晚上服用副咖啡因以產生相同的（有效）血液濃度對睡眠的干擾要小。我猜你也會這樣預期嗎？Phenibut - 半衰期 5.3 小時。Psychonaut wiki 列出的效果持續時間為 10-16 小時，這基本上與我的經驗相符。無論是通過客觀還是主觀指標，我都會預計效果的減弱速度比咖啡因慢。Armodafinil - 半衰期 15 小時。持續時間 8-15 小時，這再次與我的經驗相符。請注意，儘管半衰期差異很大，但持續時間比 Phenibut 稍短。尼古丁 尼古丁 - 半衰期 1-2 小時。持續時間（通過口腔給藥 [3]，我使用的是這種方法）0.5-1.5 小時。迷幻藥（總體而言）- 我認為迷幻藥旅行在很大程度上無法通過任何指數衰減模型（精神活性效果）來解釋。如果你不分享這種直覺，我可以解釋。我可以繼續說下去，當然。但我的總體觀點是，無論一個人使用受體親和力、佔有率和下游代謝物，還是模型中使用更多/其他變量，該模型很可能仍然不夠準確，無法預測主觀效果。
雖然我以前聽說過副咖啡因
Psychonaut wiki 列出的持續時間為 2-5 小時，這可能有點太短了，但差距不大。
給藥方式也會極大地改變效果的持續時間。遠遠超過觀察血漿濃度所能預測的程度。
據推測，一定有相關研究吧？
我理解這個總體觀點。在這裡，我想指出一個關於咖啡因本身的相當狹隘的誤解。當然，心理狀態並非純粹是血液濃度的函數，因為一天中還有其他變量在變化，例如腺苷水平。從受體佔有率到心理效果可能還存在滯後時間或複雜的映射關係。但是，在因果圖中存在一個有用的中間節點，即受體拮抗劑的有效濃度，這取決於你是否對副咖啡因進行建模，其結果看起來非常不同。
我預計，早上服用一杯咖啡因的影響比晚上服用副咖啡因以產生相同的（有效）血液濃度對睡眠的干擾要小。我猜你也會這樣預期嗎？
我認為，在耐受性程度相同的情況下，我不會這樣預期。
進一步思考後，我會輕微預期如果在睡前一小時內服用副咖啡因，會更難入睡，因為可能有一些與有效濃度導數有關的因素。如果你在睡前幾個小時服用，以在睡前達到相同的有效濃度，我認為在入睡能力方面不會有明顯差異。我也認為，如果有效濃度在睡前保持不變，並且不出現睡前一小時內服用的情況，我會預期副咖啡因的睡眠干擾會更少，因為副咖啡因引起的有效濃度會比咖啡因引起的衰退得更快。
相對效力似乎對整體效果非常重要。例如，如果副咖啡因的效力是咖啡因的 0.5 倍，那似乎也不是什麼大事。如果超過這個值，它就開始顯得非常重要了！如果能對此有更多了解就太好了。
如果我理解正確的話，普遍認為在兩種作用機制相似的精神活性物質之間，代謝較快的物質通常更容易上癮，這是由於更頻繁的給藥行為和更尖銳的衰減是更明顯的信號的結合。
哇。已訂購。期待更好的睡眠。
你在哪裡買到 100 毫克的版本？我只能找到 200 毫克的，而且我寧願不分開。
關於影響：可能存在比你想像的更多的唾手可得的機會。而且，在注意到群體認識論中的這些重要差距之前，我們可能比你想像的更有可能死於通用人工智能；）
非常感謝你弄清楚並分享。
你在哪裡買到 100 毫克的版本？
在這裡（份量標示為 200 毫克，但那是兩粒膠囊。它們是我唯一能找到的 100 毫克膠囊。）
非常感謝你弄清楚並分享。
我想看看這與咖啡因半衰期為 10 小時且沒有相關代謝物的世界相比如何。
（你知道可以通過 /custom-widget 命令直接嵌入這個嗎？未來已來！）
我猜測這是假設咖啡因和副咖啡因的半衰期均為 5 小時，並且所有咖啡因都轉化為副咖啡因。我的模擬器預設使用 4 小時的副咖啡因和 5 小時的咖啡因，以及 0.84 的咖啡因 -> 副咖啡因轉換率。
從經驗上看，我因為這個原因避免了咖啡因（如今在我所在的地方很難做到）。它持續的時間遠遠超過我想要的，而且即使我在早上服用，到了晚上和夜裡我仍然會有點強迫性。儘管我內心的推理是，我一定有某種基因問題，導致咖啡因的持續時間遠超預期。我也曾認為，警覺性的二階效應一旦開始就難以平息。
讀到原來一直存在這個我沒有想到的替代解釋，這很有趣。那就是它實際上是以一種與我最初理解不同的方式起作用的。這可能是因為它被代謝成了副咖啡因，而副咖啡因也阻斷了腺苷受體。
我也有同感。我一直認為自己對咖啡因特別敏感，所以多年來一直避免使用它，直到最近才開始使用。我發現，在最初服用後的 12-14 小時內我都無法入睡，而且我一天很少攝入超過 50 毫克。我注意到效果通常在服用後約 20 小時才開始消退。
我確實想知道，正如一些評論者所說，一天中腺苷的自然積累與此有何相互作用，以及多巴胺和血清素對情緒調節的影響。我想像，如果一個人進入神經系統高度興奮的狀態，在直接的腺苷受體拮抗作用功效減弱很久之後，可能會產生反饋效應。
嗯，還有另一個選擇。唾手可得的機會（因為這很可能發生），但我猜測你的血型是 O 型？O 型血的人單胺氧化酶活性最低，這表明他們分解兒茶酚胺（如咖啡因刺激的腎上腺素）的速度較慢。我是一名 O 型血的人，而且從經驗上看，即使早上喝咖啡，也很容易影響我的睡眠。我今天也第一次服用了副咖啡因（這也是我來這裡的原因），劑量為 300 毫克，來自 Update 能量飲料，它似乎不像咖啡因那樣影響我的睡意。我不確定這意味著什麼。
我試了幾週。即使是 200 毫克也對我幾乎沒有作用。
在此之前你攝入了多少咖啡因？
你從 200 毫克的 PX 中感覺到任何東西嗎？
在一項未發表的盲法比較中，我發現藥片形式的 100 毫克 CA 比我預期的喝咖啡的效果要弱得多。我最終將兩者的劑量都增加到 200 毫克。我評價的 200 毫克 PX 的峰值效果平均來說較弱，而且 PX 日的午睡時間更長。
>你從 200 毫克的 PX 中感覺到任何東西嗎？
差不多沒有。我無法在沒有咖啡因/尼古丁的情況下寫作。而 PX/尼古丁不起作用。
我很好奇 100 毫克的咖啡因藥片對你是否有效。
當你將咖啡因與副咖啡因進行比較時，你是在比較咖啡藥片還是咖啡？因為咖啡中還有很多其他東西可能產生混淆。而且，要分離例如腸道蠕動、受體飽和、PK 中的晝夜節律動力學等非常困難，所以如果進行比較，最好進行標準化。好奇崩潰是否更糟，如果任何容易崩潰的人嘗試，得到更新會很酷。
說得對，我一直在與咖啡進行比較。由於我將咖啡與興奮聯繫起來，也可能存在安慰劑效應。我也不確定我應該在多大程度上信任我使用的咖啡膠囊聲稱的咖啡因含量。我將更新帖子以提及這些。
關於咖啡膠囊的咖啡因含量：能夠找到這項（付費牆）研究 https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0260106018810941#core-collateral-purchase-access
他們的分析方法似乎是可靠的，他們發現至少在這個品牌的咖啡膠囊中存在顯著差異。產生的咖啡因含量隨份量大小的變化在 10-20 毫克之間，最大最小值差異為 40 或 30 毫克，儘管對於這一點，我非常確定他們考慮了某種類型膠囊的所有 4 次測量（小尺寸 2 次測量，大尺寸 2 次測量），這不是很多，所以數據非常嘈雜，但足以表明包裝上的咖啡因含量不可信（除非你的咖啡膠囊品牌使用某種奇怪的工藝，其中咖啡因不來自咖啡豆本身）。
另外，對於他們與製造商含量的比較，他們將所有平均值與列出的含量進行比較，這很奇怪，因為人們可能只使用其中一種份量大小，而不是兩種，所以這低估了與列出含量之間的差異。
不是半衰期活躍曲線，而是人們低估了戒斷期間耐受性下降曲線在不同物質之間差異的程度。關於 1. 一種物質如何隨著時間變得不那麼有效，以及 2. 你變得有多快上癮，這方面的研究很少。
我認為這是許多人對尼古丁上癮的一個原因：儘管半衰期較短，但你需要更長的戒斷時間才能重置其有效性。咖啡因在 2-7 天後，你的身體會開始逆轉其化學適應，並在幾週後基本清除。對於尼古丁來說，大約需要一週才能開始，12 週才能清除成癮。
Adderall：每天處方，Scott Alexander 建議 5 天開 2 天關
尼古丁：每週一次？（Alexey Guzey 開始計劃每三天一次，2024 年自稱為吸煙者，但吸食什麼？）問題一：由於半衰期僅為 2 小時，要整天保持興奮，你可能需要多次攝入，這可能會讓你習慣於在疲倦時尋求它，除非你有所計算。
咖啡因：隔天服用可能會保持相同的效果大小？
Modafinil：民間說法是每週一次，否則就會失效。這是「每天服用會在 90-180 天後顯著降低效果」，但尚不清楚這是否意味著它在 5 年內仍然有效。
酒精：男性每週 14 杯或女性每週 8 杯會讓你成為酒鬼，並可能在幾年內導致成癮，如果劑量更高則更快。但效果大小的變化並不大。比較「酒量好」意味著你的耐受性比你的體重增加 50%，而不是尼古丁每天一包與不規則吸煙者每天一根香煙，或者幾杯咖啡相當於 500 毫克，卻沒有最初 100 毫克的效果。我很好奇是否有人真正研究過促智藥。
我認為這是許多人對尼古丁上癮的一個原因：儘管半衰期較短，但你需要更長的戒斷時間才能重置其有效性。
我認為尼古丁是一種強效的行為增強劑（尤其是吸食時，因為它會立即到達大腦）。
咖啡因：隔天服用可能會保持相同的效果大小？
我猜測，隔天服用 X 毫克所產生的耐受性是每天服用 X 毫克的一半。
我猜測，隔天服用 X 毫克所產生的耐受性是每天服用 X 毫克的一半。
這不是我的個人經驗。隔天服用 300-400 毫克咖啡因幾乎不會產生耐受性，或者產生非常緩慢的耐受性；每天服用相同劑量會很快達到耐受性的最大值。我目前的日程就是這樣，外加每月一次的休息期，我會連續三天停止攝入咖啡因，以消除任何可能產生的耐受性。（但顯然每個人的生物化學差異很大，等等。）
我的模型顯示，如果你隔天服用 400 毫克：
我認為，對於大多數人來說，在沒有咖啡因的狀態下服用 200 毫克會產生相當大的興奮作用。你是否覺得在休息日比沒有咖啡因的基線更疲倦？
我的模型顯示，如果你隔天服用 400 毫克：
是的，我預計兩者都一樣。
我認為，對於大多數人來說，在沒有咖啡因的狀態下服用 200 毫克會產生相當大的興奮作用
你是否覺得在休息日比沒有咖啡因的基線更疲倦？
聽起來你實際上並不反對「耐受性減半」的說法？
可能的「寫下你的確切服用時間表，如果你感到渴望，就長時間戒斷」的方法有效，但你會有多強的渴望？（而且這並沒有解決效果減弱的問題）。
從上述情況來看，我們可以暫時推測副咖啡因作為興奮劑的效力是咖啡因的 1.5-2 倍，同時要注意測量結果似乎參差不齊。這與我迄今為止的主觀體驗形成對比，即等劑量的副咖啡因感覺與咖啡因相似或較弱。
難道重點不是咖啡因的劑量實際上被代謝為咖啡因加上副咖啡因代謝物嗎？所以你從來沒有真正體驗過單獨的咖啡因，也無法真正直接比較兩者，儘管你可以通過代謝速率來模擬它。
我一直在嘗試比較早期/峰值效果，對於咖啡因來說，這仍然主要是咖啡因本身。
副咖啡因興奮劑在我看來是一種非常唾手可得的機會，但卻花了很長時間才被採摘；科學界至少自 20 世紀 80 年代初以來就已經了解咖啡因代謝和副咖啡因的腺苷受體拮抗作用，但副咖啡因補充劑直到幾年前才上市。[9]
嗯，這似乎可能非常重要。如果現有文獻中還隱藏著類似或更重要的見解，那麼投入大量精力去尋找它們似乎是值得的。我想知道，如果指示得當，現有的 LLM 工具是否足以進行篩選和查找，或者我們是否需要新的工具來有效地進行篩選和查找？
它還能給你帶來更多衝擊力嗎？
我用瓜拉那混合物代替了咖啡，因為胃部原因，但我真的很懷念咖啡的衝擊力（以及咖啡的氣味、味道、沖泡以及其他所有東西，但我能做什麼）。
如果有的話，衝擊力可能更小，它似乎有點「平穩」。我也很喜歡咖啡，所以不確定我是否會長期取代它。
你可以試試這種咖啡，他們脫咖啡因後再加入副咖啡因。
我正在嘗試喝無咖啡因咖啡，同時服用一片副咖啡因藥片。
據說無咖啡因咖啡具有許多健康益處，並且美味可口，可以滿足成癮的聯想。
我停止了定期喝咖啡，因為如果我忘記喝咖啡，例如在週末，我總是會頭痛。你有戒斷症狀的經驗嗎？副咖啡因的戒斷症狀更好還是更糟？如果你沒有，你有猜測嗎？