紐約西奈山伊坎醫學院的科學家們，透過修復被稱為溶酶體的結構缺陷，成功逆轉了小鼠體內血液形成幹細胞的老化。這項發表在《Cell Stem Cell》期刊上的研究結果，指出溶酶體功能失調和過度活躍是導致幹細胞老化的主要原因，並顯示恢復溶酶體的正常活性可以使老化的幹細胞恢復年輕，並改善其再生血液和免疫細胞的能力。
溶酶體在細胞內扮演著回收中心的角色。它們分解蛋白質、核酸、碳水化合物和脂質，幫助細胞清除廢物並再利用材料進行重要的生物過程。它們還儲存了在需要時釋放的營養物質。由於這些作用，溶酶體對於維持細胞代謝至關重要，包括分解代謝（將複雜分子分解為簡單分子）和合成代謝（從簡單分子構建複雜分子）。
研究團隊專注於造血幹細胞（HSCs），這是一種稀有、長壽的幹細胞，存在於骨髓中，負責產生體內所有的血液和免疫細胞。該研究由西奈山伊坎醫學院細胞、發育與再生生物學教授、黑氏幹細胞研究所成員 Saghi Ghaffari 醫學博士領導。
隨著年齡增長，這些幹細胞修復和補充血液系統的能力會逐漸下降。這種衰退會削弱免疫防禦，並導致老年人更容易受到感染。老化造血幹細胞也與單株造血有關，這是一種無症狀的狀況，被視為癌前狀態，會增加罹患血癌和發炎性疾病的風險。這種狀況隨著年齡增長變得更加普遍。
根據美國癌症協會的數據，年齡和吸煙是與五年內罹患癌症風險相關的兩個最強風險因素。美國國家癌症研究所監測、流行病學和最終結果報告的數據顯示，癌症診斷的中位年齡為 67 歲。
將老化的幹細胞恢復到年輕狀態
研究人員發現，老化造血幹細胞中的溶酶體變得過度酸性、受損、耗竭且異常活躍。這些變化破壞了幹細胞的代謝平衡和表觀遺傳穩定性。
透過單細胞轉錄體學和功能測試，研究團隊發現使用一種溶酶體 ATP 酶抑制劑阻斷這種過度的溶酶體活性，可以恢復溶酶體的健康，並改善老化血液幹細胞的功能。
治療後，老化的幹細胞開始表現得更像年輕、健康的細胞。它們恢復了有效再生的能力，能夠產生平衡的血液和免疫細胞，並生成額外的健康幹細胞。經過治療的細胞還顯示出改善的代謝和粒線體功能、更健康的表觀遺傳模式、減少的發炎反應，以及更少的有害發炎信號，這些信號可能損害全身組織。
Ghaffari 博士表示：「我們的發現揭示了血液幹細胞的老化並非不可逆的命運。老化的血液幹細胞有能力恢復到年輕狀態；它們可以恢復活力。透過減緩溶酶體的活動並降低其酸度，幹細胞變得更健康，並且能夠更有效地製造新的平衡血液細胞和新的幹細胞。透過針對溶酶體的過度活躍，我們能夠將老化的幹細胞重置為更年輕、更健康的狀態，從而提高它們再生血液和免疫細胞的能力。」
血液形成能力顯著提升
研究人員還測試了一種體外治療方法（將細胞從體內取出，在實驗室中進行改造，然後再放回體內）。使用溶酶體抑制劑治療老化的幹細胞，使其在活體動物中的血液形成能力提高了八倍以上，這凸顯了糾正溶酶體功能失調的強大再生效果。
這種改善還減少了破壞性的發炎和干擾素相關通路。研究人員表示，這是因為更健康的溶酶體改善了粒線體 DNA 的處理，並降低了 cGAS-STING 免疫信號通路的活化，該通路在幹細胞發炎和老化中似乎起著重要作用。
抗衰老和血液疾病治療的潛力
這些發現可能為旨在預防或逆轉與年齡相關的血液疾病的新療法打開大門。它們也可能改善老年患者的幹細胞移植結果，並增強基因療法中使用的調節方法。
Ghaffari 博士補充說：「溶酶體功能失調已成為幹細胞老化的主要驅動因素。針對這一通路可能有一天有助於維持老年人的健康血液和免疫系統，改善用於移植的幹細胞，並降低與年齡相關的血液疾病的風險，甚至可能對整體衰老產生影響。」
該團隊目前正在研究老化幹細胞中的溶酶體功能失調是否會導致白血病幹細胞的發展，從而可能將正常的幹細胞老化與癌症的形成聯繫起來。
該研究與巴黎大學城（Université de Paris Cité）Imagine 研究所和 INSERM UMR 1163 的 Mickaël Ménager 博士及其同事合作。資金由美國國家衛生研究院、紐約州幹細胞科學、法國國家健康與醫學研究院（INSERM）和法國國家研究署（Agence Nationale de la Recherche）提供。
