超過四分之一的第二型糖尿病患者目前使用GLP-1受體激動劑，這類藥物包含Ozempic。然而，斯坦福醫學院與國際合作團隊的新研究顯示，這些廣泛使用的藥物對部分患者療效較差，原因可能與他們的基因有關。
研究發現約有10%的人攜帶與GLP-1抗藥性相關的基因變異。這些患者似乎產生較高水平的GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）激素，該激素有助於調節血糖，但在他們體內的作用效果卻不佳。
研究人員專注於血糖控制，尚未對體重減輕效果得出明確結論。像Ozempic和Wegovy這類藥物在治療肥胖時的劑量通常高於糖尿病治療劑量，需進一步研究這些基因因素是否也影響體重減輕效果。
該研究發表於《Genome Medicine》，歷時十年，匯集多國科學家合作，包含人體與小鼠實驗，以及糖尿病藥物臨床試驗數據分析。
斯坦福醫學院兒科與遺傳學教授Anna Gloyn表示：「在部分試驗中，我們發現攜帶這些基因變異的患者在治療六個月後，血糖下降效果不佳。」此時醫師通常會考慮調整治療方案。若能事先識別可能的療效反應者，將有助患者更快獲得最有效治療，推動糖尿病照護邁向精準醫療。
另一位資深作者是來自瑞士蘇黎世聯邦理工學院分子健康科學研究所的代謝疾病教授Markus Stoffel。主要作者包括澳洲阿德雷德大學內分泌學家Mahesh Umapathysivam及義大利帕爾馬大學醫學與外科副教授Elisa Araldi。
Umapathysivam表示：「在糖尿病門診中，我觀察到患者對GLP-1類藥物反應差異極大，臨床上難以預測。這是首次嘗試利用基因組資訊改善治療決策的第一步。」
科學家調查糖尿病藥物之謎
這項研究是首次詳細探討GLP-1抗藥性，但科學家仍不清楚其確切成因。
Gloyn說：「這是個百萬美元的問題。我們已排查多種可能導致GLP-1抗藥性的機制，但仍無法確定真正原因。」
團隊聚焦兩種會降低PAM（肽基甘氨酸α-酰胺化單加氧酶）酶活性的基因變異。PAM酶在體內扮演獨特角色，能活化多種激素，包括GLP-1。
Gloyn解釋：「PAM是唯一能進行酰胺化化學反應的酶，這反應能延長生物活性肽的半衰期或增強其效力。如果此酶功能異常，生理多方面都會受影響。」
先前研究已顯示PAM變異在糖尿病患者中較常見，且會損害胰臟釋放胰島素的能力。研究人員想了解這些基因變異是否也影響GLP-1，該激素由腸道釋放，透過刺激胰島素分泌、延緩胃排空及抑制食慾來控制餐後血糖。GLP-1受體激動劑即模擬此激素作用。
關於GLP-1水平的意外發現
研究招募攜帶及不攜帶PAM變異p.S539W的成年人，讓參與者飲用含糖溶液，並在四小時內每五分鐘採血一次。為減少其他因素干擾，研究對象均無糖尿病。
科學家原本預期攜帶PAM變異者GLP-1水平較低，因激素未經適當酰胺化可能不穩定。
Gloyn說：「結果卻是他們的GLP-1水平反而升高，與我們預期相反。」
「儘管攜帶PAM變異者循環中GLP-1較多，我們未見其生物活性提升。他們血糖下降速度並未加快，需更多GLP-1才能達到相同效果，顯示存在GLP-1抗藥性。」
小鼠實驗證實GLP-1抗藥性
此結果出乎意料，研究團隊花數年時間反覆驗證其真實性。
Gloyn說：「我們無法理解此現象，因此嘗試多種方法確認觀察結果的穩健性。」
團隊與蘇黎世科學家合作，使用缺乏PAM基因的小鼠。這些小鼠同樣表現出GLP-1抗藥性，GLP-1水平升高但對血糖控制效果降低。
GLP-1主要功能之一是延緩胃排空速度，這有助於血糖調節及體重控制。缺乏PAM基因的小鼠胃排空速度較快，且GLP-1受體激動劑無法有效延緩此過程。
研究還發現這些小鼠胰臟與消化道對GLP-1反應較弱，但GLP-1受體數量未變。
與哥本哈根科學家合作，研究顯示PAM缺陷不影響GLP-1與受體結合或受體層級訊號傳導，暗示GLP-1抗藥性可能源自生物途徑下游環節。
基因變異影響糖尿病藥物反應
團隊進一步分析GLP-1抗藥性對臨床治療效果的影響。
利用三項包含1119名糖尿病患者的臨床試驗數據，發現攜帶PAM變異者對GLP-1受體激動劑反應較差，長期血糖控制指標HbA1c改善幅度低於非攜帶者。
治療六個月後，約25%的非攜帶者達到建議的HbA1c目標，而攜帶p.S539W變異者僅11.5%，攜帶p.D563G變異者為18.5%。
重要的是，這些基因變異似乎不影響其他常用糖尿病藥物如磺醯脲類、二甲雙胍及DPP-4抑制劑的療效。
Gloyn指出：「令人印象深刻的是，基因變異對其他類型糖尿病藥物反應無影響，顯示此現象特異於GLP-1受體藥理作用的藥物。」
另外兩項由製藥公司贊助的試驗結果不同，攜帶者與非攜帶者反應相似。這些試驗使用較長效的GLP-1受體激動劑，可能較能克服GLP-1抗藥性。
體重減輕與未來治療的疑問
研究團隊近十年前首次發現GLP-1抗藥性跡象，當時GLP-1藥物尚未廣為人知用於減重。
僅有兩項臨床試驗包含體重減輕數據，結果顯示攜帶與不攜帶PAM變異者無明顯差異，但證據不足以做出確定結論。
Gloyn表示，大量臨床試驗中已有基因資料，未來可用以解答為何部分患者對GLP-1療法反應不佳的重要問題。
她說：「製藥公司常收集參與者的基因資料，對新型GLP-1藥物來說，檢視是否存在如PAM變異這類解釋療效不佳的基因變異將非常有用。」
儘管生物機制尚不明朗，Gloyn認為答案可能複雜且受多因素影響。她將此情況比擬為胰島素抗性，後者經過數十年研究仍未完全理解。
即便如此，已有治療方法能克服胰島素抗性，未來或可開發類似策略對抗GLP-1抗藥性。
她說：「目前有一整類胰島素增敏劑，或許未來能開發讓人體對GLP-1敏感的藥物，或找到能避開GLP-1抗藥性的長效GLP-1製劑。」
牛津大學、鄧迪大學、哥本哈根大學、不列顛哥倫比亞大學、丘吉爾醫院、紐卡索大學、巴斯大學及埃克塞特大學的研究人員也參與本研究。
資金來源包括Wellcome、醫學研究委員會、歐盟地平線2020計畫、美國國立衛生研究院、英國國家健康研究院牛津生物醫學研究中心、加拿大衛生研究院、諾和諾德基金會、勃林格殷格翰及澳洲糖尿病協會。
