德州大學西南醫學中心的研究人員發現一種蛋白質，能作為肝臟將膽固醇顆粒釋放到血液中的關鍵調節因子。這項發現最終可能促成治療心臟病和脂肪肝疾病的新療法。
這項發表於美國心臟協會期刊《Circulation》的研究，聚焦於一種名為 HELZ2 的蛋白質。科學家發現 HELZ2 有助於控制載脂蛋白 B (APOB) 的活性，APOB 是一種產生載脂蛋白所必需的基因，而載脂蛋白是負責在體內運輸膽固醇和脂肪的顆粒。
「這些顆粒是動脈斑塊堆積的主要驅動因素。」資深作者、德州大學西南醫學中心宿主防禦基因中心及內科助理教授趙張博士表示。「我們發現 HELZ2 是一個強大的控制點，決定了最終有多少載運膽固醇的顆粒進入血液。」
HELZ2 如何降低有害膽固醇
研究團隊發現，HELZ2 的作用方式是縮短肝細胞內 APOB 信使 RNA (mRNA) 的壽命。信使 RNA 攜帶細胞製造蛋白質所需的指令。當 HELZ2 活性升高時，APOB 訊息會更快分解，導致產生的載脂蛋白減少，進入血液的載運膽固醇脂蛋白也隨之減少。
「先前大多數研究都聚焦於載脂蛋白產生後的情況，」張實驗室的博士後研究員、該研究的共同作者 Yiao Jiang 博士說。「讓我們驚訝的是，HELZ2 在更早的階段就發揮作用，透過控制載脂蛋白『訊息』在蛋白質產生前能存活多久。」
為了揭示 HELZ2 的作用，研究人員使用了諾貝爾獎得主、德州大學西南醫學中心宿主防禦基因中心主任兼免疫學與內科教授 Bruce Beutler 博士開發的大規模基因篩選系統。在研究小鼠肝臟中異常的脂肪堆積時，科學家發現了一個功能獲得性突變，該突變增加了 HELZ2 的活性，並降低了肝臟中 APOB mRNA 的穩定性。
血液膽固醇降低但肝臟脂肪增加
攜帶 HELZ2 突變的小鼠，其血液中產生的脂蛋白（包括低密度脂蛋白膽固醇和三酸甘油酯）較少。這些動物對動脈粥狀硬化（與心臟病發作和中風相關的動脈阻塞疾病）的抵抗力也更強。
然而，同時，牠們的肝臟堆積了更多脂肪。沒有突變的小鼠則呈現相反的效果，這凸顯了血液中循環的膽固醇與肝臟儲存的脂肪之間微妙的平衡。
「我們可以將 HELZ2 視為肝臟和血液之間的一種調節器。」張博士說。「將其調高會降低血液中的膽固醇，但會增加肝臟脂肪。將其調低則會產生相反的效果。這種平衡使得 HELZ2 作為潛在的治療標靶特別引人注目。」
他汀類藥物仍然是降低膽固醇和降低心臟病風險最廣泛使用的藥物。但研究人員表示，HELZ2 的發現指向了一種完全不同的控制有害膽固醇顆粒的方法。
HELZ2 並非在膽固醇已經產生後才進行標靶，而是影響基因指令階段的過程，在蛋白質產生之前就進行干預。科學家認為，仔細調整 HELZ2 的活性，最終可能有助於降低危險的膽固醇水平，同時也為治療脂肪肝疾病提供新的策略。
「我們可以在 RNA 層級控制載脂蛋白 B 的想法，代表了我們對膽固醇調節的思維方式發生了重大轉變。」張博士說。「這為我們處理這些疾病提供了一個新的分子槓桿——以及潛在的一套新工具。」
Regental 教授 Beutler 博士因發現免疫細胞上的一類重要受體，於 2011 年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。他持有以 Laverne 和 Raymond Willie Sr. 為榮的 Raymond 和 Ellen Willie 癌症研究傑出講座教授職位。Beutler 博士也是 Harold C. Simmons 綜合癌症中心的成員。
該研究獲得美國國家糖尿病、消化道及腎臟疾病研究所（NIH）的補助（R00DK115766 和 R01DK130959）。
