細菌對多種藥物產生抗藥性的情況令人擔憂，這迫使醫生們不得不重新啟用藥櫃裡過時的藥物。然而，在這樣做的過程中，他們或許意外地發現了應對抗微生物阻抗威脅的豐富選擇。

這些不受歡迎的抗生素就是抗菌胜肽（antimicrobial peptides, AMPs）。微生物、昆蟲和哺乳動物都能產生數千種這類小型蛋白質，長度通常不超過60個胺基酸。許多AMPs的作用機制是鎖定細菌保護層中對其結構完整性至關重要的部分，這使得細菌難以對這些藥物產生抗藥性。

自二十世紀中葉以來，AMPs因對人體具有毒性而逐漸被淘汰。然而，隨著其他抗生素的抗藥性不斷增加，醫生們正再次將像多粘菌素（polymyxin）這樣的AMPs作為最後的手段。但現在，一些科學家認為，這些胜肽應該被重新評估——不僅僅是作為絕望患者的最後一搏，而是作為潛在的豐富新療法來源。

研究人員認為，分子影像和電腦建模等在這些藥物被發現時尚不存在的工具，或許能幫助克服導致AMPs被淘汰的一些問題。一些科學家正試圖改良像多粘菌素這樣的既有胜肽的設計；另一些則旨在利用機器學習開發新的胜肽。還有一些研究人員認為AMPs提供了一個不同的途徑來將抗生素推向市場。

在自然界中，AMPs幫助微生物抵抗病原體。德國亥姆霍茲慕尼黑大學人工智能健康研究所的計算生物學家Ewa Szczurek估計，已有約3萬種AMPs被記錄在案。其中，只有極少數被開發用於抗生素或食品保鮮。

與大多數小分子抗生素相比，「AMPs代表了一種根本不同的抗菌策略」，以色列耶路撒冷生物製藥公司Omnix Medical的聯合創始人兼首席科學官Niv Bachnoff表示。

許多傳統抗生素針對的是細菌的酶。相比之下，AMPs通常針對的是細菌的細胞外膜——微生物的保護層，由細胞壁和脂質膜組成。這些胜肽帶有強烈的正電荷，會吸引帶負電荷的細菌外膜。一旦到達那裡，「它們會在膜上打一個洞，然後東西就會漏出來」，Szczurek說。

這種破壞模式具有明顯的優勢。由於健康的人類細胞通常整體帶電中性，AMPs很少攻擊它們。而且，攻擊細菌外膜應該比許多其他抗生素針對酶的攻擊更難讓微生物產生抵抗。Bachnoff表示，「即使出現了抗藥機制，它們通常也會對微生物造成很高的適應成本。」其快速的作用機制也減少了細菌適應的時間，並降低了產生AMPs抗藥性的可能性。

儘管如此，AMPs的臨床成功有限。多粘菌素和另一種名為萬古黴素（vancomycin）的AMPs分別於1940年代和1950年代從土壤細菌中發現。自那以後，出現了更有效的抗生素。AMPs的治療範圍狹窄——對人體有效的劑量往往很高，可能導致毒性。這，以及經濟因素和胜肽在體內的穩定性不足，使得將新的AMPs推向市場變得困難。

澳大利亞墨爾本莫納什大學的微生物學家Jian Li數十年來一直在研究多粘菌素的藥理學。當更安全、更有效的抗生素隨手可得時，醫生們理所當然地轉向了它們，而不是尋找使用AMPs的最佳方法。Li開發的多粘菌素劑量指南已被歐洲藥品管理局採納，他現在正利用他對該藥物動力學的了解，試圖提高其在肺部的療效並降低其對腎臟的毒性。

Li及其團隊系統性地對多粘菌素進行了逐個原子的修飾，並監測了所得化合物在針對世界衛生組織列為新抗生素開發首要重點的三種多重耐藥病原體測試中的表現。大多數改變都導致分子完全失效，但在創造了約1400種多粘菌素的類似物後，研究人員發現了一個具有幾項重要優勢的版本。它保留了與細菌膜的相互作用，但有一個微小的化學變化，使其不會損害腎細胞。其他改變使其不易與肺部中的表面活性劑結合，從而提高了其在小鼠中治療肺炎的能力。

總部位於中國和美國的Brii Biosciences公司已獲得這種名為QPX9003的化合物的權利。該公司正在開發它用於治療由對碳青黴烯類抗生素產生抗藥性的鮑氏不動桿菌（Acinetobacter baumannii）和銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）引起的肺炎。

Omnix Medical公司也將目標鎖定在耐藥性鮑氏不動桿菌，特別是老年患者。該公司的一種候選AMPs，名為OMN6，源自一種巨型蠶蛾（Hyalophora cecropia）。Bachnoff表示，一期臨床試驗並未發現安全問題。

荷蘭烏特勒支大學的化學家Markus Weingarth希望，對AMPs如何穿透細菌外膜有更詳細的了解，能帶來更有效、毒性更低的藥物版本。

Weingarth利用核磁共振成像技術，以原子級分辨率觀察胜肽與細菌外膜之間的相互作用，重點關注一種名為脂質II（lipid II）的膜成分。這種分子存在於細菌膜中，包括銅綠假單胞菌和許多其他耐藥微生物，是AMPs的常見靶點。它有兩個部分：一個胜肽和一個稱為焦磷酸的化學基團。細菌可以對靶向它的抗生素（如萬古黴素）的胜肽區域進行有限的改變。但Weingarth的研究表明，2015年在土壤細菌中發現的一種名為teixobactin的AMPs，則靶向焦磷酸，Weingarth稱之為「不可變」的。

研究表明，teixobactin的部分作用機制是將焦磷酸困在一個持續數天的超結構中——這在細菌時間尺度上是永恆的。這並不直接殺死細菌，但可以阻止它們生長。該藥物目前正在美國馬薩諸塞州劍橋市的NovoBiotic Pharmaceuticals公司進行後期臨床前開發。

化學家Markus Weingarth使用核磁共振儀研究AMPs如何穿透細菌膜。圖片來源：Marit Bijkerk/Utrecht University

用於發現teixobactin的技術仍可能產生其他AMPs。發現teixobactin的土壤細菌在實驗室中難以培養，但NovoBiotic的研究人員已找到方法在培養中重現其環境條件。

同時，Szczurek希望超越自然界提供的，利用機器學習從頭開始設計胜肽。她說，排列25個胺基酸的鏈的方式比地球上的細菌還多，「而大自然只探索了其中極小的一部分。」但要讓電腦模型提供對10^32種可能序列中有哪些值得探索的見解，它必須首先學會識別它所看到的，而計算生物學家目前缺乏可靠的實驗數據來建立模型。

Szczurek說：「要找到新穎的東西，你必須非常勇敢，探索我們以前沒見過的序列。」但外推已知信息需要大量數據。她和其他人正在努力建立一致的數據庫，用於訓練人工智能工具，希望未來的科學家不必像Li的團隊那樣合成和測試數百種變體。

加拿大溫哥華英屬哥倫比亞大學的微生物學家Robert Hancock表示，AMPs使用與其他抗生素不同的機制，這可能仍不足以使其商業上取得成功。製藥公司必須證明AMPs的療效至少與通常相對便宜的一線療法相當。他表示，試圖克服這一障礙的嘗試常常以失敗告終，導致一些製藥公司在將新抗生素推向市場後破產。

考慮到這一點，Hancock希望開發從不同角度解決問題的AMPs。特別是，他對使用AMPs來分解生物膜（biofilms）感興趣：這些是微生物形成的密集、持久的群落，附著在身體表面。生物膜約佔所有細菌感染的65%，但傳統抗生素難以滲透這些網絡。如果一種藥物無法穿透鼻竇或肺部的生物膜，那麼它在實驗室中抑制細菌生長的能力在實際應用中將是無效的。

像導致慢性鼻竇炎的生物膜感染，通常通過機械刮除來處理——之後它們常常會復發。AMPs可能提供一個強有力的替代方案，因為它們往往對多種細菌菌株有效，並且有多種作用機制。Hancock表示，除了穿透細菌外膜，一些AMPs似乎還能干擾細菌在生物膜中使用的壓力反應通路。

Hancock正與加拿大維多利亞州的生物技術公司ABT Innovations合作，針對口腔生物膜、傷口感染和鼻竇炎。他認為，AMPs可以通過噴霧的方式輸送到肺部和鼻竇的生物膜中，或者以浸漬胜肽的繃帶形式應用於機械刮除後，以防止復發。

無論是針對生物膜還是單個細菌細胞，AMPs的復興都可能成為對抗耐藥感染的歡迎之舉。但需要謹慎管理，以盡量減少細菌再次佔上風的風險。Hancock說：「細菌會找到方法來抵抗幾乎所有用於直接治療的東西。」應將藥物直接施用於需要的地方，以高劑量並可能組合使用，以阻止抗藥性的發展。

他表示：「我們需要從不同的角度思考整個問題。」「頭撞牆並期望得到不同的答案只會讓你頭痛。」