對於參與藥物發現的科學家來說，失敗是工作的一部分。從實驗室到市場的藥物候選者不到15%。大多數藥物無法通過臨床試驗，因為它們不夠有效或有難以管理的副作用。
藥物開發的每個階段通常需要一到三年，且失敗風險很高。從第一階段試驗（通常是藥物對人體影響的首次測試）進入下一階段的機率約為64%。第二階段測試安全性、劑量和療效；超過一半的候選藥物無法通過此階段。第三階段是三者中規模最大的，旨在獲得足夠的數據供歐洲藥品管理局和美國食品藥物管理局等審查機構批准藥物。超過40%進入此階段的候選藥物在此止步。
這些失敗率還沒有計入臨床前工作。在藥物進入試驗之前，科學家們可能花費五年時間來識別和驗證其作用機制，以及測試其毒性、活性和溶解度。大多數療法無法克服這些障礙，即使是那些成功通過臨床試驗過程的藥物，也可能因為在現實世界中使用成本過高或毒性太大而失敗。
三位科學家在不同的臨床試驗階段面臨障礙，他們反思了失敗的影響以及他們如何繼續前進。
神經學家 Jeffrey Rothstein 專注於一種稱為肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）的運動神經元疾病，他經歷了不少挫折。他擔任國際性組織「ALS卓越網絡」的科學顧問委員會主席，該組織由160個醫療機構組成，並為開發神經退化性疾病療法公司提供建議。因此，他遇到過一些公司在第一階段試驗前沒有足夠資金進行充分研究，也有一些公司不知道他們的藥物是否能到達大腦的目標部位。
2021年，當 Rothstein 擔任一種名為 BIIB078 的基因療法試驗的首席研究員時，他感到準備充分。該療法由生物技術公司 Ionis Pharmaceuticals 開發，並授權給另一家生物技術公司 Biogen 進行臨床試驗，兩家公司均位於加州卡爾斯巴德。ALS 與多種遺傳和環境風險因素有關，而 BIIB078 是一種短鏈、合成的單鏈核酸，旨在靶向其中一個風險因素，即 C9orf72 基因的突變。「我們有一個非常完整的數據包，」Rothstein 說。「它在小鼠身上是安全的；它對人腦細胞無毒。它能做它應該做的事情，一切都進行得很順利。」
令他驚訝的是，BIIB078 在第一階段臨床試驗中失敗了。與安慰劑相比，它增加了與神經退化相關的蛋白質的血液水平，並且在肌肉力量或呼吸和身體功能等臨床結果方面沒有改善。Rothstein 說：「這與我們所做的所有臨床前研究完全相反，我們完全沒有預料到這一點。」
在2024年試驗失敗的結果發表後，同事們質疑 Rothstein，為何在所有科學數據都正確的情況下，藥物卻會失敗。他不得不告訴他們他不知道。他唯一的假設是，他們靶向了來自突變DNA兩條鏈中只有一條產生的RNA轉錄本，這在小鼠身上效果很好，而「大家認為那是應該關閉的正確鏈條」，他說。
Rothstein 學會了接受失敗，不讓自尊心主導一切，這是他傳授給約翰霍普金斯大學博士生的觀念。「這是我教的一部分，」他說。「如果你正在研究一種疾病機制，那麼十年後你很可能對導致疾病的原因的看法是錯誤的。」
儘管 BIIB078 未能通過臨床試驗的考驗，Rothstein 對藥物發現過程有著清晰的認識。當他在臨床試驗開始時與參與者交談時，他告訴他們有三種可能的結果。「你和我想要的結果是它會起作用，」他告訴他們。「第二種，也是所有藥物療法中最常見的，就是它根本不起作用。第三種情況是大多數參與者不願接受的。他們沒有意識到它實際上可能會讓情況變得更糟。」
BIIB078 的失敗並沒有阻止 Rothstein 繼續他的研究。他的團隊目前正在研究抑制突變中另一條DNA鏈的RNA轉錄本。他想知道它是否有毒性，如果有，是否在原始鏈的RNA轉錄本數量減少時被某種方式激活了。
「我們還不知道，」他說。「但我們現在知道得更多了，因為我們進行了那項試驗並收集了數據。」
紐約市紀念斯隆凱特琳癌症中心腫瘤內科醫生 Yelena Janjigian 在第二階段和第三階段試驗之間經歷了失敗。
作為一名消化系統疾病專家，她當時正在研究「抗PD-1」藥物，這是一種用於預防腫瘤進展和延長生存期的免疫療法，通常與其他療法聯合使用。2024年的一項研究發現，在3年的隨訪後，接受抗PD-1療法 nivolumab 聯合化療的患者的中位生存期為14個月，而僅接受化療的患者為11個月。研究還發現，接受聯合治療的參與者中有兩倍的人存活下來，而僅接受化療的參與者則較少。
當時，Janjigian 正在開發一種與抗PD-1藥物聯用的療法，以提高其療效。「我們處於抗PD-1療法有效的那個最佳點，但還不足以在此基礎上進一步發展，」她說。她專注於阻斷 TIGIT 受體的方法，這是一種位於某些白細胞表面的蛋白質，會被癌細胞激活並導致免疫反應下降。
因此，她很高興能與位於加州海沃德的生物製藥公司 Arcus Biosciences 的藥物開發人員合作進行聯合試驗。她被要求對41名患有胃食道癌並接受化療的患者進行 domvanalimab（一種抗TIGIT療法）與 zimberelimab（一種抗PD-1療法）的第二階段測試。
在她進行試驗的同時，Janjigian 聽說其他抗TIGIT聯合療法並不成功。例如，Tiragolumab 在一項針對晚期小細胞肺癌的第三階段試驗 SKYSCRAPER-06 中未能改善結果。
但 Janjigian 和她的同事們仍然樂觀。與 tiragolumab 不同，domvanalimab 顯示出「令人鼓舞的療效」，將中位生存期提高到26.7個月（患者通常在僅接受化療和抗PD-1療法的情況下，從診斷到生存期僅超過一年）。Janjigian 說：「即使 SKYSCRAPER 的數據出現負面結果，我們仍然抱有希望。」
然而，當早期結果顯示聯合療法未能比標準的抗PD-1藥物聯合化療方案提高生存率時，第三階段試驗被終止了。
Janjigian 表示，這次經歷讓她「反思科學的韌性」，尤其因為第二階段試驗的數據清晰且令人鼓舞。「這讓我們意識到，我們真的需要找到更好的方法來簡化臨床開發，」她說。
根據2025年發表在 Med 上的一篇文章，抗TIGIT療法之所以不成功，是因為研究人員對藥物的機制了解不夠充分，難以確定哪些患者會產生良好反應。然而，domvanalimab 仍在研究中，目前針對晚期非小細胞肺癌患者，在早期試驗中顯示出一些希望。
第二階段試驗可能耗資數百萬美元，並且是藥物開發所有階段中成功率最低的，部分原因是其設計。它們通常參與者人數較少，而且在試驗僅持續幾年的情況下，很難評估療效和長期副作用。對於 domvanalimab 而言，Janjigian 不明白為何第二階段研究如此積極，但第三階段卻出現了負面結果。「這提醒我們，必須在試驗設計和引入更多樣化的資產方面更具策略性。」她建議可以進行更大規模的第三階段研究或跳過第二階段，但這將使更多參與者在藥物被證實安全有效之前就暴露於其中。
Janjigian 專注於早期腫瘤以及圍手術期（手術前、中、後）使用的藥物。「一個小小的挫折不會讓我們卻步，」她說。
對任何科學家來說，最大的打擊或許是花費大量時間開發一種救命藥物並推進艱難的審批程序，結果卻在通過所有試驗後失敗。這就是 alipogene tiparvovec (Glybera) 的情況，這是一種用於治療一種罕見、有時致命的遺傳性疾病——家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）的藥物，該疾病會導致慢性高膽固醇和嚴重胰腺炎。
加拿大溫哥華英屬哥倫比亞大學的醫生 Michael Hayden 於1986年首次接觸 LPLD，當時他工作的醫院裡有一名患者在懷孕期間出現胰腺炎。這位婦女失去了孩子，差點喪命。
當時，唯一的治療方法是降血脂藥物和嚴格的飲食限制，特別是脂肪和碳水化合物。這些方法無效，導致人們因胰腺炎而生病或死亡。Hayden 和他的同事們開始研究這種疾病，這種疾病在加拿大魁北克省一個小地區的發病率異常高。他們很快發現了導致脂蛋白脂肪酶基因 LPL 功能障礙的突變，稱為 G188E 和 P207L。
該團隊開始尋找修復有缺陷基因的方法，首先從貓身上開始。通過使用病毒載體將功能正常的 LPL 基因拷貝遞送到目標細胞，研究人員能夠消除症狀。他們於2005年在荷蘭和魁北克開始了人體第一階段試驗。
「試驗在減少胰腺炎和住院次數方面非常顯著，」Hayden 說。「更重要的是，這些患者現在可以隨心所欲地飲食，而以前他們無法代謝任何碳水化合物。」
經過3次臨床試驗，共涉及27名參與者，顯示血液甘油三酯水平有所改善，急性胰腺炎發作次數減少——這種單次注射的藥物最終於2012年獲得歐洲藥品管理局批准，成為歐洲首個基因療法。
然而，該治療的價格高達110萬歐元（100萬美元）。歐洲的保險公司不予支付，因此很少有人能夠接受。
「我不是公司的一員，所以我與定價無關，」Hayden 說。「100萬美元在2012年是一筆巨款。如今，基因療法的價格超過300萬美元，人們也接受了。」
Glybera 最初在歐盟獲得了為期五年的市場授權。當2017年需要重新授權時，uniQure 並未重新申請，理由是需求有限。
沒有重新授權，Glybera 就無法上市了。Hayden 說，知道這種藥物有效——而且是唯一的治療方法——這令人抓狂。「我對這種藥物從市場上消失感到非常失望，」他補充道。
這次經歷讓他意識到，他想幫助確定並限制治療費用。此後，他創辦了五家生物技術公司，並過著他所謂的「雙重生活」，努力平衡新藥的開發和使其負擔得起的努力。
「商業方面的人從他們的收入中獲取回報。我試圖影響他們，將對生命的影響作為一個明確的目標，」他說。
Hayden 是 Ionis Pharmaceuticals 的醫學顧問委員會成員，該公司生產另一種基因療法，稱為 olezarsen (Tryngolza)，該療法於2024年獲得美國批准用於治療 LPLD。該藥物抑制蛋白質 APOC3 的產生，從而使身體能夠分解脂肪並降低循環甘油三酯水平。
該藥物最初的年費用接近60萬美元，但 Ionis 已將其降至4萬美元。Hayden 表示，這主要是因為 olezarsen 也被發現對一些高膽固醇患者有益，即使他們沒有 LPLD，因此需求增長到數百萬人。與 Glybera 的一次性劑量不同，olezarsen 需要每月注射，可能終身。
Hayden 說，從 Glybera 的虛假曙光到2024年，花了12年時間才將一種負擔得起的治療方法送到需要它的人手中，這「極其令人痛苦」。
「我們一直在盡可能快地工作，但患者們在等待，」他說。「而在他們等待的時候，有些人正在死去。將任何東西延遲到患者手中是令人震驚的、可怕的，但我們只能專注於我們現在已經到達這一點的事實。」
