有些細菌對常用來控制它們的抗生素產生了抗藥性。
在腸道細菌感染方面，抗生素雖然有效但作用廣泛：它們可能有效殺死致病菌種，但有益的菌群也會在戰火中受損。這種無差別的影響可能有害，特別是對於患有克隆氏症或其他慢性胃腸道疾病的患者。這也增加了細菌抗藥性菌株演化的可能性。
2023年，加拿大麥克馬斯特大學的微生物學家Jonathan Stokes開始尋找能更精確靶向病原體的方法。他與同事篩選了約10,000種生物活性化合物，以對抗一種會引起嚴重腸道感染的大腸桿菌菌株。他們根據毒性、與現有抗生素的結構新穎性等多項標準篩選結果。「我們非常幸運，最終只得到一個分子，」領導該研究的Stokes實驗室博士生Denise Catacutan說。
但該團隊需要確認這個有潛力的分子enterololin是否專一於目標病原體，而不是另一種廣譜抗生素。通常，研究人員依賴廣泛的生化篩選、RNA定序或蛋白質體學來闡明enterololin等分子如何破壞細菌途徑。這次，團隊轉向了人工智慧。
AI工具可以加速藥物開發過程，並迅速成為藥物發現的關鍵組成部分。但麻省理工學院（MIT）的電腦科學家Regina Barzilay表示，使用AI來識別抗生素的作用機制仍然不常見。
Barzilay的實驗室開發了一種工具來填補這一空白。DiffDock利用AI預測小分子如何與蛋白質結合。因此，它可以識別潛在的蛋白質靶點——以及小分子的潛在作用機制。Stokes的研究團隊透過將此工具應用於enterololin，「可以縮小我們的實驗流程範圍」，Catacutan說。該團隊開發了帶有預測靶點蛋白基因突變的細菌菌株，並迅速證實了DiffDock的預測。
Barzilay對抗生素的興趣源於個人經歷。她的父親曾因細菌感染而接受複雜的手術，另一位家人則從一種對任何抗生素都無效的感染中倖存下來。「我們太習慣於抗生素能保護我們的想法了，」她說。但這種保護是脆弱的。抗生素抗藥性是一個普遍且日益嚴重的全球危機；估計到2050年，抗藥性感染可能導致至少3900萬人死亡。
然而，抗生素的開發和製造成本高昂且利潤微薄，因此藥品公司不願投資。發現易於且廉價合成的抗菌藥物可能有助於此。越來越多的研究人員正轉向AI來滿足這一需求。利用機器學習工具在電腦上執行任務，從識別新的抗生素候選藥物到預測潛在的作用機制，使研究人員能夠更快地工作——並且在更緊的預算下工作。
Barzilay對抗生素開發的興趣始於2018年，當時她在一個關於AI工具使用的全校研討會上遇到了MIT生物醫學工程師James Collins。Barzilay和Collins聯手將這些技術應用於抗生素發現。Stokes，他曾是Collins實驗室的博士後研究員，專長於小分子的 وهو高通量篩選，也加入了這項努力。
該團隊開發了一個基於神經網路（受人腦啟發的機器學習架構）的模型，該模型將分子特徵——例如鍵類型、原子序數和電子電荷——與溶解度、抑制微生物生長等特性相關聯。
研究人員使用約2,300個已測試其抑制大腸桿菌生長能力的分子數據來訓練他們的模型——稱為Chemprop。然後，他們使用該模型篩選了數百萬個分子以尋找潛在的藥物候選物，最終鎖定了一種激酶抑制劑，該團隊將其命名為halicin。結果證明它對幾種病原菌具有強效作用，包括結核分枝桿菌（結核病的病原體）、抗藥性大腸桿菌；以及鮑氏不動桿菌（一種可能引起住院患者感染的機會性病原體）。「我們能夠創建一個能夠推廣到完全未見過的化學類別的模型，」Barzilay說。
但擁有訓練數據僅是第一步——它的標記和分類方式同樣重要，倫敦帝國學院的化學資訊學家Molly Bartlett說。Bartlett與Fleming Initiative合作，這是一個由倫敦帝國學院和Imperial College Healthcare NHS Trust領導的多機構合作項目，旨在全球範圍內對抗抗微生物阻力。
在編纂該倡議的數據時，Bartlett搜尋了已發表文獻中關於能夠穿透病原菌外細胞膜並在細胞內積聚的分子的高通量篩選範例。Bartlett使用RDKit和xTB，這些計算工具可以模擬和分析分子結構，以模擬這些分子在溶解於水中或細胞脂質膜中的行為。她還對導致分子各種特性（如溶解度和進入細菌細胞的能力）的化學特徵進行了分類。「如果輸入無法代表導致該特性的原因，您將無法獲得良好的預測，」她解釋道。
在Stokes的經驗中，一個強大的訓練數據集應至少包含一部分現有臨床藥物，以及目前未在臨床上使用的潛在抗生素。訓練數據也應該在物理、化學和結構上多樣化——並且應該代表強效抗菌劑以及無效的抗菌劑，以便AI模型也能學習什麼不該做。對於有興趣構建AI工具尋找新抗生素的人來說，「你80%的時間必須花在數據獲取、數據處理和數據表示上，」Stokes建議。
例如，Bartlett表示，她的訓練數據中至少有10%的分子需要穿透細菌外殼，以便模型能夠學習預測累積的特徵。她工作的某些數據庫包含超過10萬個分子，但通常只有其中3%的分子能夠進入她感興趣的那種細菌。她還試圖最大化訓練數據中代表的化學結構的多樣性。她說，沒有這種廣度，「你將無法擁有一個預測模型。」
生成式AI工具使她的工作更加輕鬆。Bartlett和Catacutan最初在編寫運行模型所需的程式碼時遇到了困難，但現在使用Google的Gemini和OpenAI的ChatGPT等AI工具來協助故障排除。Bartlett偶爾會向Gemini提供工具包的解釋性文本文件，通常稱為README文件，然後給予聊天機器人詳細的指示，告訴它在她的程式碼中尋找哪些錯誤。「你仍然必須知道要問什麼，但你不必成為程式碼架構本身的專家，」她說。「這使得它非常容易使用。」
費城賓夕法尼亞大學的合成生物學家César de la Fuente也在尋求化學多樣性。De la Fuente的工作重點是抗菌肽：天然存在的短氨基酸鏈，可能成為強效抗生素。他的實驗室還開創了一種稱為分子去滅絕的技術，旨在「復活」可能具有有益生物特徵的已滅絕生物的分子。
De la Fuente和他的團隊使用神經網路的組合創建了一個名為APEX（抗生素肽去滅絕）的工具。他們利用它篩選了超過一千萬個肽的數據庫，並識別出超過37,000個預測具有廣譜抗菌活性的肽。其中約11,000個來自「滅絕組」——已滅絕生物的蛋白質組，包括古代木蘭、巨型樹懶和格蘭特斑馬。
研究人員合成了其中69個候選分子並對其進行了細菌病原體測試，發現其中許多具有不尋常的作用機制。這些化合物不是靶向病原體的堅硬外細胞壁，而是作用於內細胞質膜——這種策略可能使它們作為抗生素更具魯棒性，因為細菌不太可能對它們從未遇到過的分子產生抗藥性。「演化是一個美麗的行星尺度優化過程，」de la Fuente說。它是「我們見過的最大的優化實驗。」
從已滅絕的分子中學習後，de la Fuente的團隊採取了下一步：他們開發了一個生成式AI模型，可以設計尚不存在於自然界的合成分子。「生成式AI現在為您提供了超越演化所探索的序列空間的機會，以產生在某些方面可能具有更優化屬性和功能的物質，」de la Fuente說。
該團隊向其模型——稱為ApexGO——提供肽模板，並指定設計目標、約束和規則，例如設計必須與起始肽有多接近。然後，實驗室人員介入評估哪些設計是可行的。例如，他們可能會排除含有過多疏水殘基的肽，因為這會在溶液中引起聚集，de la Fuente說。然後，研究人員合成有潛力的分子，並在培養細胞和感染動物模型中進行研究。de la Fuente說，該團隊迄今已合成並測試了約100種肽。約有86%對至少一種病原體顯示出抗菌活性。
但大多數抗生素是小分子，而不是肽。Collins說，由生成式AI工具設計的小分子通常難以製造，因為它們太不穩定、太昂貴或根本在化學上不可能。AI工具經常設計出實際上無法製造的分子，因為所需的合成步驟不符合現實世界的規則。
一項近期研究說明了挑戰的規模。Collins和他的團隊訓練了一個生成式AI模型，以學習抑制淋病奈瑟菌（淋病的病原體）和金黃色葡萄球菌（通常引起醫院獲得性皮膚、心臟和其他器官感染）生長的分子特徵。然後，該團隊將該模型應用於化學片段庫，尋找可能具有抗菌活性的片段。最後，研究人員使用兩種生成式AI方法，根據這些片段設計假設的化學結構。
在第一種方法中，片段被重複修改以構建更大、更多樣化的分子，然後對其抗菌潛力進行評分。在第二種方法中，片段逐原子擴展，直到組合成新的化學結構。該過程產生了數百萬種化合物，預測對淋病奈瑟菌和金黃色葡萄球菌具有特定的抗菌活性。在另一種有助於預測哪些分子可以實際合成的AI工具的幫助下，並根據毒性、抗菌效力等因素進行篩選後，研究人員將長列表縮減到不到5,000種分子，其中只有90種似乎可行。
但Collins說，這些分子中的大多數實際上不可能生產。研究人員最終找到了一家公司，能夠合成其中22種化合物，其中六種顯示出抗菌活性。但至於其餘的呢？Collins說，生成式AI提供了巨大的可能性列表，但他們實際能夠測試的數量「令人沮喪地少」。
為了進一步完善這個過程，Stokes和他的同事們構建了SyntheMol-RL，這是一種生成式演算法，經過訓練可以選擇分子構件和化學反應，並在電腦中以多種方式將它們組合起來以創建結構。該演算法與另一個預測SyntheMol-RL構建的分子特性的AI工具協同工作，並提供反饋。「SyntheMol就像一個學生，分子特性預測器就像一個老師，」Stokes解釋道。「SyntheMol正在學習選擇正確的構件來組裝成抗生素。」
對Stokes來說，改進基於AI的抗生素開發的另一個要素是讓全球研究人員更容易獲得這些工具。2025年，他的實驗室的博士生Autumn Arnold開發了一個免費的基於網路的工具，該工具使用一系列機器學習模型來識別針對多種多重抗藥性細菌的潛在抗生素。
Arnold說，讓該工具易於使用減輕了物理篩選數百個分子的負擔。「沒有太多財務動機或財務資源來篩選大量的庫，」她補充道。「像基於機器學習的虛擬篩選這樣的東西非常有幫助，所以我想讓這種技術對抗生素發現專家來說是可用的。」
Stokes的團隊不追蹤用戶或儲存他們的數據。但Arnold說，統計數據顯示，許多用戶來自中低收入國家，這些國家抗生素抗藥性對健康的負擔尤其嚴重。
目前，AI輔助抗生素仍處於早期臨床前開發階段，迄今為止尚未產生一種能幫助患者的新藥。「我們今天面臨的問題是，我們仍然沒有真正的新抗生素，」Barzilay說。她補充說，基於AI的藥物設計的目標不是找到完美的方法，而是找到解決抗生素抗藥性危機的有效方法。「對我來說，真正的藝術在於利用我們現有的工具，這些工具已經做了很多工作，並將它們轉化為臨床上有用的東西。」
Collins、de la Fuente、Stokes等人正與各種初創公司合作，將他們的分子推向臨床應用。同樣，Fleming Initiative已與英國製藥巨頭GSK合作，以幫助將其研究成果付諸實踐。
倫敦帝國學院的分子微生物學家Andrew Edwards（他也與Fleming Initiative合作）表示，能夠結合生物學家、化學家和電腦科學家專業知識的多樣化跨學科團隊對於AI指導的抗生素發現的成功至關重要。「沒有一個人能理解專案的每一個方面。」
對de la Fuente來說，跨學科研究的未來還包括找到人與AI工具協同工作的有效方法。他說，他的實驗室經常舉行「人機會議」，團隊將來自化學家、微生物學家、工程師等人的回饋與他們各種AI工具的建議整合起來。模型處理大量數據並揭示模式；人類可以利用這些輸入來產生可在現實世界中測試的假設。「我認為這預示著科學的未來走向，」de la Fuente說。
但Stokes說，實用性至關重要：目標不是一個有效的AI工具，而是一個快速且廉價可規模化生產的有效抗生素。這是Stokes所描述的「藍領」方法。「我不在乎發明看起來很酷的Fancy模型，」他說。「如果我們無法將電腦中的工作轉化為濕實驗室實驗，進而朝著臨床應用發展，我們就不會做。」
