2021 年底，Amber Salzman 參加了一場面試，但她其實無意接受該職位。一家名為 Epicrispr Biotechnologies 的新創公司正在尋找執行長，並對 Salzman 進行了面試，她擁有數十年的製藥業經驗。她之所以答應面試，只是為了報答一位協助她在先前任職公司填補關鍵職位的招募員。加入這家新創公司並非她所熱衷的事。
面試進行到一半，她改變了主意。Salzman 看到 Epicrispr 的創辦人 Stanley Qi 在白板上繪製圖表，解釋公司希望開發一種基因療法——不是透過編輯基因密碼本身，而是透過改變附著在 DNA 上的化學標記，這些標記可以開啟或關閉基因。接著 Salzman 問了另一位團隊成員：「我們將針對什麼疾病？」對方回答：「FSHD」。
Salzman 對這種疾病非常熟悉。FSHD，即臉部肩胛肱骨肌失養症，是一種遺傳性疾病，肌肉問題首先出現在臉部和上半身，並可能擴散到身體其他部位，有時需要使用輪椅。Salzman 的丈夫有數名表親和祖母患有此病，但他本人並未遺傳到此疾病。
她家人罹患此疾病的經歷一直縈繞在她心頭，但 Salzman 在過去的職位上從未找到能有所作為的方法：「當時，沒有人真正了解其病因。」但與 Epicrispr 的談話讓她有機會著手解決這種疾病。
她接受了公司的聘任，成為其執行長。藉此，Salzman 加入了一個專注於推動一種稱為標靶表觀遺傳編輯的技術的利基藥物開發者群體。其理念是移除或添加表觀遺傳標記——本質上是附著在 DNA（及其纏繞的蛋白質）上的化學基團。根據是否存在某種化學基團，基因可以被活化或關閉。
現有的某些藥物會影響表觀遺傳標記，但這些藥物作用廣泛且缺乏特異性。這批新興的科學家們找到了精確改變影響特定基因的表觀遺傳標記的方法。Epicrispr 公司位於加州南舊金山，是數家致力於此類療法公司之一。在六月底於伊利諾州芝加哥舉行的 FSHD 國際研究大會上，該公司成為首批公布表觀遺傳編輯試驗數據的公司之一。
表觀遺傳標記對我們的細胞如何解讀 DNA 具有巨大影響。加州大學柏克萊分校的生物學家 Fyodor Urnov 表示，改變基因組上的表觀遺傳標籤，就像使用音訊混音器來改變一首音樂，使其聽起來像作曲家法蘭茲·舒伯特或流行歌星泰勒·斯威夫特的風格。Urnov 協助開創了各種基因編輯技術的應用，並共同創立了一家名為 Tune Therapeutics 的表觀遺傳編輯公司，該公司位於華盛頓州西雅圖。
表觀遺傳編輯：從概念到臨床
這個表觀遺傳編輯新時代所採用的工具，對標準的基因編輯技術進行了改良，標準基因編輯技術涉及使用 CRISPR 系統來切割 DNA。該系統很精確，但即使如此，仍可能在錯誤的位置進行切割，從而損壞或破壞基因。紐約市韋爾康乃爾醫學院的分子生物學家 Jessica Tyler 解釋說：「表觀遺傳編輯是一種真正令人興奮的治療概念，因為它不像基因編輯那樣有發生脫靶 DNA 突變的風險。」
大多數表觀遺傳編輯平台並非直接改變 DNA 本身，而是修飾附著在 DNA 上的標記。這被認為更安全，原因有二：首先，系統不會錯誤地在錯誤的位置切割；其次，它降低了 DNA 可能會重組的機率——這是 DNA 斷裂時存在的風險。此外，人體細胞的臨床前實驗表明，表觀遺傳修飾是可逆的。
加拿大蒙特婁麥吉爾大學基因組學與政策中心主任、生物倫理學家 Yann Joly 表示，表觀遺傳力量是強大的，研究人員應謹慎行事。他指出：「表觀遺傳調控在發育和生殖中扮演著核心角色。」他認為，社群需要確保表觀遺傳療法能夠安全地交付，且沒有意想不到的後果。
2012 年和 2013 年，數個獨立團隊發表了一系列論文，描述了最初的 CRISPR–Cas9 編輯系統及其應用 1–3。在傳統的 CRISPR 技術中，導引 RNA 會找到基因組中的目標序列，然後 Cas9 酶會切割 DNA。這些發現因其改寫 DNA 的潛力而引起了極大的關注。但當時，大多數人可能沒有意識到，生物學家已經在考慮如何改編 CRISPR 編輯來調控基因表達，而不是破壞或改寫遺傳密碼。
其中一位生物學家就是 Qi，他曾在加州大學柏克萊分校的 CRISPR 先驅 Jennifer Doudna 實驗室工作。他想知道如何控制細胞的程式設計，而不是改變其密碼。
他在加州大學舊金山分校 (UCSF) 創立了自己的實驗室，並開始研究如何修改 CRISPR–Cas9 系統，使其能夠抓住目標 DNA，但在到達後卻不會剪斷該序列。2013 年，Qi 和他的同事，包括當時也在 UCSF 的生物化學家 Jonathan Weissman 和 Doudna，找到了實現這一目標的修改方法 4。他們將這種重新利用的 Cas9 稱為「死」Cas9，因為它失去了正常的酶切活性。
世界首創：讓細胞恢復年輕的療法已在人體試驗
接著，該團隊部署導引 RNA 將「死」Cas9 引導到正確的位置，並結合一種可以開啟和關閉基因表達的蛋白質。測試表明，該系統在人體細胞中有效，且精確度極高 5。現任麻省理工學院（位於麻薩諸塞州劍橋）的 Weissman 表示：「那時我們就知道這是一個變革性的工具。」
在這些關鍵論文發表後不久，Qi 將他的實驗室遷至加州史丹佛大學。在那裡，他繼續改進「死」Cas9 系統，並發現了一個更小的版本——稱為 Cas12F，可以更容易地遞送到細胞中（來自細菌的典型 Cas9 蛋白質相對較大）。
Qi 和他的隊友在古菌中發現了 Cas12F，古菌在某些方面類似細菌，但在演化上有所區別，且細胞壁不同。Cas9 由約 1,300 個胺基酸組成，而 Cas12F 則由約 500 個胺基酸組成。為了將載荷遞送到細胞，死 Cas12F 的配方被編碼到一種稱為腺相關病毒的病毒中，這種病毒對人體被認為是無害的。該病毒被注入人體，細胞隨後會自行產生 Cas12F 結構。然後，該蛋白質開始作用於目標表觀遺傳標記。
同時，Weissman 共同創立的公司 nChroma（位於麻薩諸塞州波士頓）對系統的另一個組件進行了改進：修飾表觀遺傳標記的甲基轉移酶元件。該公司尚未披露其使用的具體是哪一種，但表示其效率高且體積小。「坦白說，我認為這是我們秘密武器的一部分，」nChroma 的首席開發官 Jenny Marlowe 說。
2025 年，一個包含 nChroma 科學家的團隊在小鼠和猴子身上發表了一項研究，顯示他們的方法有效 6。該團隊的表觀遺傳編輯系統被包裹在脂質奈米顆粒中，透過靜脈注射遞送，能夠抑制一種稱為 PCSK9 的蛋白質的產生，該蛋白質會促進「壞」膽固醇。單次注射將猴子的這種膽固醇水平降低了約 70%。
其他表觀遺傳編輯療法也正在進入臨床試驗。今年一月，nChroma 開始對患有慢性感染的 B 型肝炎病毒患者施用實驗性表觀遺傳沉默劑的首劑。根據世界衛生組織的數據，全球約有 2.4 億人患有慢性 B 型肝炎——這可能導致肝衰竭和癌症。雖然已有疫苗，但 2019 年的數據顯示，全球約有 15% 的兒童未能完成全程免疫接種，而且在美國等國家，越來越多的父母因健康方面的錯誤資訊而拒絕為孩子接種疫苗。
更糟的是，現有藥物無法完全清除人體內的 B 型肝炎病毒，因為該病原體有一個狡猾的招數：其基因組片段會整合到人體 DNA 中，並從中產生蛋白質，改變對抗它的免疫反應。
