史丹佛大學醫學院的研究人員及其同事發明了一種新型疫苗，能保護小鼠免受呼吸道病毒、細菌和過敏原的侵害，這是目前最接近「萬能疫苗」的成果。

在醫療進步的領域中，能夠預防任何病原體的萬能疫苗長久以來一直是人們追尋的聖杯，但卻像神話中的器皿一樣難以捉摸。

然而，史丹佛大學醫學院的研究人員及其合作者在這項探索中取得了驚人的進展，甚至讓他們自己也感到驚訝。在一項針對小鼠的新研究中，他們開發出一種萬能疫苗配方，能對抗多種呼吸道病毒、細菌，甚至過敏原。這種疫苗透過鼻腔給藥（例如鼻噴劑），能在肺部提供數個月的廣泛保護。

在這項於 2 月 19 日發表在《科學》期刊上的研究中，研究人員證明接種疫苗的小鼠能抵抗 SARS-CoV-2 和其他冠狀病毒、金黃色葡萄球菌和鮑氏不動桿菌（常見的院內感染）以及塵螨（一種常見的過敏原）。該研究的資深作者、微生物學與免疫學教授 Bali Pulendran 博士表示，事實上，這種新疫苗在研究人員測試過的各種呼吸道威脅中，都展現了驚人的廣泛有效性。

該研究的主要作者是 Pulendran 實驗室的博士後研究員 Haibo Zhang 博士。

如果這種疫苗能應用於人類，它將能取代每年接種的季節性呼吸道感染疫苗，並能在出現新的流行病病毒時派上用場。

這種新疫苗與現今使用的任何疫苗都不同。

自 1790 年代以來，英國醫生 Edward Jenner 創造了「vaccination」（源自拉丁文的「vacca」，意為牛）一詞，用來指稱利用牛痘接種預防天花，之後所有的疫苗都遵循相同的基本原則：抗原特異性。也就是說，疫苗模仿病原體的特定組成部分（例如 SARS-CoV-2 表面的棘蛋白），以準備免疫系統快速識別並應對真正的病原體。

Pulendran 表示：「這在過去 230 年來的疫苗學中一直是個典範。」

然而，當病原體發生變異或出現新病原體時，抗原特異性疫苗就會失效。這也是為什麼每年都需要新的 COVID-19 加強劑和流感疫苗。

Pulendran 說：「越來越清楚的是，許多病原體能夠快速變異。就像俗話說的，豹子改變不了牠身上的斑點，病毒也能改變其表面的抗原。」

大多數所謂的萬能疫苗嘗試都設定了一個較小的目標，即透過模仿演化上保守且較不易變異的病毒成分，來誘導對整個病毒家族（例如所有冠狀病毒或所有流感病毒）的免疫力。而一種能夠對抗多種不同病原體的真正萬能疫苗，則曾被認為是遙不可及的幻想。

Pulendran 說：「我們對這個想法感興趣，因為它聽起來有點離譜。我認為當時沒有人認真考慮過這種可能性。」

這種新疫苗並不試圖模仿病原體的任何部分；相反地，它模仿免疫細胞在感染期間用來彼此溝通的訊號。這種新穎的策略整合了免疫的兩個分支——先天免疫和適應性免疫——創造了一個維持廣泛免疫反應的迴路。

適應性免疫系統是現今疫苗的主要作用機制。它會產生專門的因子，如抗體和 T 細胞，這些因子能針對特定病原體，並在未來數年內記住它們。先天免疫系統則在感染發生後的幾分鐘內啟動，由於它通常只持續幾天，然後就將舞台讓給適應性免疫系統，因此受到的關注較少。它被視為主要表演前的暖場。

但 Pulendran 的團隊對先天免疫系統的多功能性感到著迷，該系統由能夠摧毀任何被視為病原體的「通才」（如樹突狀細胞、嗜中性球和巨噬細胞）組成。

Pulendran 說：「先天系統最顯著的特點是，它能對抗廣泛的不同微生物。」

先天免疫雖然短暫，卻能提供接近萬能的保護。

長期以來，一直有跡象表明先天免疫在某些情況下可以持續更長時間。研究最深入的例子是卡介苗（BCG）結核病疫苗，每年約有 1 億新生兒接種。流行病學和臨床研究表明，它可以降低嬰兒因其他感染而死亡的機率，暗示這種交叉保護可能持續數月。但這種現象並不穩定，其機制也一直不明。

2023 年，Pulendran 的團隊發表了一項在小鼠身上闡明這種機制的研究。與其他疫苗一樣，結核病疫苗在小鼠身上同時誘導了先天和適應性免疫反應，但不同尋常的是，先天反應持續了數月。研究人員發現，作為適應性反應一部分被募集到肺部的 T 細胞，會向先天免疫細胞發送信號，使其保持活躍。

Pulendran 說：「這些 T 細胞發出了關鍵信號，使先天系統保持激活狀態，而先天系統通常只持續幾天或一週，但在這種情況下，它可以持續三個月。」

研究人員證明，只要先天反應保持活躍，小鼠就能抵抗 SARS-CoV-2 和其他冠狀病毒感染。他們確定了 T 細胞發出的信號是細胞因子，這些細胞因子會激活先天免疫細胞上的病原體感應受體，即類鐸受體（toll-like receptors）。

Pulendran 說：「在那篇論文中，我們推測，既然我們現在知道了結核病疫苗是如何產生其交叉保護作用的，那麼就有可能製造出一種合成疫苗，也許是一種鼻噴劑，它具有適當組合的類鐸受體刺激物和一些抗原，以將 T 細胞引入肺部。」

「快轉兩年半，我們已經證明了我們推測的事情在小鼠身上是可行的。」

這種目前稱為 GLA-3M-052-LS+OVA 的新疫苗，模仿了直接刺激肺部先天免疫細胞的 T 細胞信號。它還包含一種無害的抗原，一種稱為卵白蛋白（ovalbumin）或 OVA 的雞蛋蛋白質，它會將 T 細胞募集到肺部，以維持數週至數月的先天反應。

在這項研究中，小鼠的鼻腔滴入了一滴疫苗。有些小鼠接受了多次劑量，間隔一週。每隻小鼠隨後暴露於一種呼吸道病毒。接種三劑疫苗後，小鼠在至少三個月內對 SARS-CoV-2 和其他冠狀病毒具有抵抗力。

在未接種疫苗的小鼠中，這些病毒導致了劇烈的體重減輕（疾病的跡象）並經常死亡；牠們的肺部發炎且充滿病毒。接種疫苗的小鼠體重減輕較少，並且全部存活；牠們的肺部幾乎沒有病毒。

Pulendran 表示，這種疫苗對病毒感染是「雙重打擊」。延續的先天反應能將肺部病毒量降低 700 倍。而那些逃脫了這種初步防禦的病毒，則會面臨肺部迅速的適應性反應。

Pulendran 說：「肺部免疫系統已經準備就緒且高度警覺，它能在短短三天內啟動典型的適應性反應——病毒特異性 T 細胞和抗體——這是一個非常短的時間。正常情況下，在未接種疫苗的小鼠中，這需要兩週時間。」

研究人員對疫苗抵抗不同類型病毒感染的能力感到驚訝，因此擴大了測試範圍，包括細菌性呼吸道感染，如金黃色葡萄球菌和鮑氏不動桿菌。接種疫苗的小鼠也對這些感染具有約三個月的抵抗力。

Pulendran 說：「然後我們想，『還能有什麼進入肺部呢？』——過敏原。」

他們讓小鼠暴露於塵螨中的一種蛋白質，這是引起過敏性哮喘的常見誘因。過敏反應是由一種稱為 Th2 反應的免疫反應引起的。未接種疫苗的小鼠表現出強烈的 Th2 反應，並且氣道積聚了黏液。該疫苗則抑制了 Th2 反應，接種疫苗的小鼠保持了氣道暢通。

Pulendran 說：「我認為我們擁有一種對抗各種呼吸道威脅的萬能疫苗。」

研究人員希望接下來能在人體上測試這種疫苗，首先進行第一階段安全性試驗，如果成功，則進行一項更大規模的試驗，讓接種疫苗的人暴露於感染。Pulendran 認為，兩劑鼻噴劑就足以在人類身上提供保護。

在最好的情況下，如果獲得足夠的資金，Pulendran 估計萬能呼吸道疫苗可能在五到七年內問世。它可以成為抵禦新流行病的堡壘，並簡化季節性疫苗接種。

Pulendran 說：「想像一下，在秋季接種一劑鼻噴劑，就能讓你免受包括 COVID-19、流感、呼吸道融合病毒和普通感冒在內的所有呼吸道病毒的侵害，還能預防細菌性肺炎和早春的過敏原。這將徹底改變醫療實踐。」

來自埃默里大學醫學院、北卡羅來納大學教堂山分校、猶他州立大學和亞利桑那大學的研究人員也對這項工作做出了貢獻。

該研究獲得了美國國家衛生研究院（補助金 AI167966）、Violetta L. Horton 教授基金、Soffer Fund 基金和 Open Philanthropy 的資助。