G 蛋白偶聯受體 (GPCR) 在生理學中扮演關鍵角色，是藥物發現與開發的核心標靶。然而，由於 GPCR 是整合性膜蛋白且具有構象動態性，設計能與之結合的蛋白質激動劑和拮抗劑一直是一項挑戰。在此，我們描述了計算機從頭設計方法，以及一種基於高通量「受體轉向」顯微鏡篩選技術，用於生成具有高親和力、高效力和高選擇性的 GPCR 結合微蛋白質。我們設計的微蛋白質激動劑能啟動與搔癢和疼痛相關的受體；同時，設計的拮抗劑則能抑制與癌症、糖尿病和肥胖等代謝疾病，以及偏頭痛相關的受體。透過低溫電子顯微鏡 (cryo-EM) 結構分析，五種與受體結合的設計模型與計算設計模型高度吻合。其中一種設計的趨化因子受體拮抗劑在體內能動員造血幹細胞和祖細胞，其效果與臨床使用的藥物相當，且不良反應較少。