減少熱量攝取已被證實在動物身上能延長壽命，包括小鼠、獼猴和果蠅。在某些研究中，這些動物也保持更長時間的健康。然而，嚴格的熱量限制可能帶來嚴重代價。例如，熱量攝取減少40%的小鼠，會變得更容易感染、繁殖成功率降低，並出現生長遲緩。
這讓科學家面臨一個難題：人類是否能在不經歷這些有害影響的情況下，獲得熱量限制的部分長壽益處？一項發表於《自然老化》期刊的新研究，指向一種與免疫蛋白補體C3（complement component 3, C3）有關的可能答案。
耶魯大學研究人員先前已證明，採取適度熱量限制（兩年內減少14%的熱量攝取）的人們，免疫防禦能力增強，且未出現與生長或繁殖相關的問題。
「這個概念證明了衰老實際上是可塑的，是一個可以被標靶的過程。」資深作者、耶魯大學醫學院病理學教授、免疫生物學與比較醫學教授、耶魯大學老化研究中心（Y-Age）主任Vishwa Deep Dixit博士表示。
熱量限制降低與發炎相關的蛋白質
在新的研究中，Dixit及其在YSM的同事檢視了42名參與一項由美國國家衛生研究院資助、為期兩年的研究「減少能量攝取長期影響綜合評估」（CALERIE）的受試者血漿樣本。
「這是同類研究中唯一一項以如此嚴謹和受控方式進行，並證明與人類生理學相關的研究。」Dixit說。在試驗期間，參與者將熱量攝取減少了11%至14%，且沒有感到匱乏。
研究人員測量了血漿樣本中超過7,000種蛋白質，這些樣本是隨時間收集的。其中一種蛋白質脫穎而出：補體C3（C3），一種免疫蛋白，其水平在熱量限制後顯著下降。
C3之所以特別受到關注，是因為早期研究表明，補體系統（一個有助於身體抵抗病原體的蛋白質網絡）的活化可能導致慢性發炎。這種持續的發炎被認為是衰老和許多與年齡相關疾病的主要特徵。
「但是C3在衰老和慢性發炎中的因果關係尚未確定。所以，我們很高興在我們的研究中發現了這一點。」該論文的共同第一作者、Dixit實驗室的博士後研究員Hee-Hoon Kim博士說。
脂肪組織成為C3的關鍵來源
透過比較兩年熱量限制前後的蛋白質水平，研究團隊發現，哺乳動物主要的脂肪組織——白色脂肪組織，似乎是受飲食改變影響的主要組織。
研究人員隨後在動物身上測試了這種模式。正如他們在人類血漿中所見，C3的表現隨著小鼠年齡的增長而升高。額外的生化測試表明，內臟白色脂肪組織是與年齡相關的C3升高的一個主要來源。
「我們沒有預料到這一點，因為這些蛋白質主要是在肝臟合成的。」該研究的共同第一作者、Dixit實驗室的博士後研究員Manish Mishra博士說。
單細胞RNA定序讓研究人員進一步縮小了來源。他們發現C3是由與年齡相關的巨噬細胞產生的，這些巨噬細胞是位於脂肪組織內的關鍵白血球。
「這個整個過程一開始是未知的。」Mishra說。「僅僅是將其縮小到負責這種補體蛋白生產的巨噬細胞亞型，就極具挑戰性。」
Dixit補充說，巨噬細胞是免疫系統的早期響應者之一，以吞噬病原體而聞名。它們在維持正常組織功能方面也扮演著重要角色。
益處是否獨立於體重減輕？
下一個問題是，減少C3是否能在不減輕體重的情況下提供益處。
研究人員最初認為，脂肪組織的減少本身就可能降低C3的產生，並有助於更健康的衰老。研究中的大多數參與者在兩年的適度熱量限制後，體重減輕了約18磅。
然而，當研究人員比較身體質量指數的變化與補體蛋白水平的變化時，他們發現體重減輕的量與這些蛋白質的下降之間沒有關聯。
「這表明熱量限制對脂肪組織具有獨特的有益作用，且可能獨立於體重減輕。」Kim說。
這引發了一種可能性，即熱量限制的部分生物學益處可能無需減輕體重即可實現。
阻斷C3可減少小鼠的發炎反應
為了驗證這個想法，研究人員使用藥物抑制小鼠的C3活化，模擬了熱量限制的其中一種效果。這些動物的與年齡相關的發炎反應減少了。
Dixit表示，這項結果說明了在生命早期有用的生物系統，在晚期可能會變得有害。這個概念，稱為拮抗多效性（antagonistic pleiotropy），由生物學家Peter Medawar於1952年提出，用以解釋衰老的某些方面。
生長激素就是一個例子。它在早期發育過程中至關重要，但後來可能也會增加罹患癌症的風險。
C3及類似蛋白質的演化是為了保護身體免受感染。但由於人類現在的壽命遠超過其祖先，這些保護機制中的一些可能最終會開始導致疾病。Dixit說，減少過度的C3活性有可能有助於延長健康壽命。
研究人員探索現有藥物作為抗衰老標靶
該團隊目前正在研究FDA批准的抑制劑藥物是否可用於抑制C3的產生，並可能延緩人類衰老的某些方面。
目標不是完全消除補體系統，因為它對於抵抗感染仍然至關重要。
「我們的想法不是要移除對我們抵抗感染至關重要的補體系統。」Dixit說。「相反，目標是恢復平衡。」