印第安納大學醫學院的研究人員發現，透過靶向大腦中的一種名為 IDOL 的酶，可能為治療阿茲海默症開闢新途徑。在實驗室研究中，從神經元中移除這種酶能顯著減少類澱粉蛋白斑塊，這是阿茲海默症的主要生物標誌之一，並且可能幫助大腦更好地抵抗與該疾病相關的損傷。
這項發現是在科學家持續尋找更佳阿茲海默症治療方法的背景下出現的。近年來，美國食品藥物管理局批准了兩種疾病修飾藥物 lecanemab 和 donanemab，它們透過清除大腦中積聚的類澱粉蛋白斑塊來發揮作用。這些治療方法有助於透過減緩進一步的衰退來穩定患者病情。
印第安納大學團隊認為，靶向 IDOL 可以提供另一種對抗阿茲海默症的策略，同時改善腦細胞之間的溝通並支持健康的脂質代謝。
「令人興奮的是，我們現在有一個特定的靶點，可能引導出新型治療方法，」醫學與分子遺傳學 P. Michael Conneally 教授 Kim 表示。「我們相信 IDOL 將為我們提供另一種治療阿茲海默症的策略。在藥物開發中靶向酶具有關鍵優勢，因為它們具有定義明確的活性位點或『口袋』，藥物可以附著並阻斷其活性。這種精確性意味著我們可以設計出能夠精準命中目標且副作用最小的分子。」
腦細胞實驗揭示驚人結果
這項研究結果發表在《阿茲海默症與失智症：阿茲海默症協會期刊》上。研究人員透過在不同腦細胞類型（包括神經元和微膠質細胞，即大腦中的免疫細胞）中刪除 IDOL 基因，創建了兩種獨立的阿茲海默症動物模型。
科學家最初預計微膠質細胞在清除類澱粉蛋白斑塊方面將扮演更重要的角色，因為這些免疫細胞有助於清除大腦中的有害物質，並且是 IDOL 的主要生產者。
然而，當 IDOL 從神經元中移除時，出現了最顯著的效果。
醫學與分子遺傳學助理研究教授 Hande Karahan 博士表示，刪除神經元中的 IDOL 不僅降低了斑塊水平，還降低了載脂蛋白 E (APOE) 的水平。APOE 是一種與阿茲海默症密切相關的蛋白質。其中一種形式的蛋白質 APOE4 被認為是晚發性阿茲海默症最大的遺傳風險因素。APOE 對調節大腦中的脂質代謝也很重要。
超越斑塊清除的潛在益處
研究人員還發現，從神經元中移除該酶後，參與調節 APOE 和類澱粉蛋白斑塊的受體水平有所增加。這些受體對於維持神經元之間健康的溝通和支持脂質代謝至關重要。
Karahan 表示，早期的研究表明，激活相關通路可能幫助阿茲海默症患者在存在大量類澱粉蛋白積聚的情況下，仍能抵抗認知能力下降。
「從臨床角度來看，這尤其重要，因為患者通常在腦中積累大量類澱粉蛋白斑塊後才被診斷出患有該疾病。不僅降低類澱粉蛋白水平，還增加對這些病理變化的抵抗力，可以最大化臨床益處，」Karahan 說。「靶向神經元 IDOL 可能透過同時減少類澱粉蛋白負擔並增強神經保護作用，在阿茲海默症中提供多重治療益處。」
研究人員計劃未來開發阿茲海默症藥物
該研究團隊目前正在探索幾種開發靶向 IDOL 酶藥物的方法。根據 Kim 的說法，未來的研究將側重於測試潛在化合物的安全性，並評估它們在臨床前模型中的有效性。
科學家們還計劃研究阻斷 IDOL 是否能保留神經元之間的突觸連接，並減少 tau 病理，這是阿茲海默症的另一項主要特徵。