腫瘤抑制基因常被視為人體對抗癌症的內建防禦系統。它們能產生蛋白質，協助維持和修復DNA，降低有害突變累積的機率。當這些基因無法正常運作或含量偏低時，罹癌風險便可能升高。
然而，一項新研究顯示，過量的某種DNA修復蛋白也會造成問題。
賓州州立大學醫學院的研究人員發現，基因EXO1的過度活躍會破壞DNA，而非保護DNA。過量的EXO1非但無法修復遺傳物質，反而會分解DNA並破壞基因組的穩定性，而基因組不穩定是癌症的關鍵特徵。
這項發表於《自然通訊》（Nature Communications）的研究結果顯示，EXO1在20%至30%的乳癌、卵巢癌，以及黑色素瘤、睪丸癌、子宮頸癌和肝膽癌（發生於肝臟、膽囊和膽管）中呈現過度表現。
該團隊還發現，EXO1含量異常高的癌細胞，其行為與帶有BRCA突變的細胞非常相似。BRCA突變眾所周知會增加遺傳性乳癌和卵巢癌的風險。重要的是，即使沒有BRCA突變，這些BRCA樣行為也同樣出現。
EXO1或可協助識別適合標靶療法的患者
研究人員發現，EXO1含量升高的腫瘤對治療的反應，與BRCA突變癌症非常相似。
「EXO1無法預測罹癌風險，但它可能作為一種生物標記，協助預測哪些患者對某些化療療法的反應可能較佳，從而實現更個人化的治療，」分子與精準醫學教授、該研究資深作者George-Lucian Moldovan表示。「那些保留給BRCA突變腫瘤治療、副作用較少的相同藥物，或許也能用於治療沒有BRCA突變但EXO1過度表現的腫瘤。這將擴大這些藥物的適用性。」
為了探究EXO1的作用，研究人員分析了癌症基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）的腫瘤數據，該計畫由美國國家癌症研究所資助。他們在多種癌症類型中發現了EXO1過度生產的證據，包括乳癌、皮膚癌、肝癌和子宮頸癌，這與早期研究一致。EXO1含量升高尤其與侵襲性乳癌的基底樣乳癌（basal-like breast cancer）有關。
該團隊隨後使用市售的人類癌細胞進行實驗室實驗。
研究人員人為地增加了細胞中EXO1的生產量，以確定過量的蛋白質如何影響DNA。他們還創建了一個失活版本的EXO1，該版本能產生蛋白質但缺乏其正常的生化活性。這使他們能夠確認觀察到的任何DNA損傷是由蛋白質的活性引起，而非僅僅是其存在。
在正常情況下，EXO1就像一把分子剪刀，協助修剪和修復受損的DNA。然而，當EXO1過量時，這把剪刀便開始切割應該保持完整的DNA結構。
研究人員發現，過量的EXO1透過兩種主要機制破壞新形成的DNA穩定性：擴大單股DNA缺口和降解反向複製叉。Moldovan解釋說，這兩種過程都會侵蝕DNA，並導致局部遺傳物質的損失。
「無論是哪種途徑，EXO1的過度表現都會導致DNA中產生和累積有毒病變，例如雙股斷裂，我們最終認為這會使腫瘤對化療更敏感，並增加細胞死亡，」該研究的首席作者、今年從賓州州立大學醫學院獲得生物醫學科學博士學位的Alexandra Nusawardhana說。
BRCA基因正常情況下會產生蛋白質，協助保護複製過程中脆弱的DNA結構。當BRCA基因發生突變時，細胞會失去部分保護功能，這可能導致癌症的發生。
然而，在本研究中，研究人員發現即使BRCA基因正常運作且沒有突變，過量的EXO1活性也能壓倒這些保護機制。
該團隊還發現，EXO1與另一種稱為MRE11的蛋白質協同作用，擴大DNA缺口並產生危險的DNA斷裂。
「從機制上來說，這種過度表現所做的，與BRCA突變腫瘤細胞中BRCA途徑的喪失所做的完全一樣，」Moldovan說。
他指出，EXO1的過度表現與BRCA突變有一個重要的區別：它不是遺傳的，而且研究人員尚不確定它是否直接導致癌症。
對癌症治療的潛在影響
由於EXO1過度表現的腫瘤行為與BRCA突變腫瘤非常相似，研究人員探討了它們是否也會對治療產生類似的反應。
他們測試了奧拉帕利（olaparib），這是一種常用於治療BRCA突變癌症、靶向細胞DNA修復途徑的藥物。EXO1含量升高的腫瘤對該治療高度敏感，反應與BRCA突變癌症相似。
結果顯示，即使沒有BRCA突變的患者，其腫瘤過度表現EXO1，也可能從相同的修復靶向療法中受益。
研究人員還發現，EXO1過度表現的腫瘤對順鉑（cisplatin）這種廣泛使用的化療藥物也有反應。他們的研究結果提出了一種可能性，即較低劑量的順鉑或許能達到相當的腫瘤縮小效果，同時減少副作用。
Moldovan表示，由於EXO1的過度表現出現在比BRCA突變更廣泛的腫瘤類型中，它可能成為指導治療決策的寶貴生物標記。
「我們不應該根據癌症的來源組織來治療，而應該根據腫瘤中存在的基因突變情況來治療，」Moldovan說。「這將帶來高效率的治療。這就是癌症治療的未來。」
研究團隊計劃繼續研究EXO1，長期目標是啟動涉及腫瘤過度表現該基因的患者的臨床試驗。
賓州州立大學醫學院分子與精準醫學助理教授Claudia Nicolae也對這項研究做出了貢獻。
這項工作得到了美國國家衛生研究院（National Institutes of Health）和Four Diamonds的資助。
