癌細胞具有驚人的能力，能夠在接受損害其DNA的治療後存活下來。其中一個原因是它們依賴複雜的修復系統來修復可能導致其死亡的基因損傷。這些系統中最重要的是同源重組，這是一種高度準確的DNA修復過程，依賴於RAD51和CHK1等蛋白質。

稱為PARP抑制劑的癌症療法旨在利用DNA修復的弱點。雖然這些藥物對某些腫瘤有效，但許多癌症最終會產生適應性。透過恢復其DNA修復能力，它們對治療產生抗性並繼續生長。

現在，由基礎科學研究所（IBS）基因體完整性中心主任Kyungjae Myung領導，並與忠南大學的Joo-Yong Lee合作的研究人員，發現了一種克服這種抗性的潛在方法。該團隊沒有針對基因突變，而是找到了一種方法來破壞癌細胞用來修復DNA的機制的穩定性。

細胞內的DNA修復蛋白質會不斷產生和移除，以維持健康的平衡。研究人員發現，破壞這種平衡會導致癌細胞無法應對DNA損傷。

研究團隊利用一個基於細胞的篩選系統，該系統旨在識別複製壓力反應的調節因子，從而識別出一種名為UNI418的小分子。當癌細胞暴露於UNI418時，包括RAD51和CHK1在內的關鍵DNA修復蛋白質的水平顯著下降。在沒有足夠蛋白質的情況下，細胞難以修復受損的DNA。

為了了解發生這種情況的原因，研究人員調查了蛋白質是如何被調節的。他們的實驗顯示，UNI418激活了一個稱為Cul4A泛素連接酶複合物的蛋白質處理途徑。該系統會標記特定的蛋白質進行破壞，從而有效地拆解DNA修復網絡的關鍵組成部分。

共同通訊作者Joo-Yong Lee教授表示：「我們發現了一種關鍵DNA修復蛋白質在細胞內被主動降解的機制。這提供了一種超越基因突變來調節同源重組的新方法。」

UNI418如何觸發蛋白質破壞

該團隊接著檢查了UNI418如何激活這種降解途徑。他們發現該分子干擾了涉及肌醇磷酸代謝的信號傳導過程，導致一種稱為IP6的分子水平下降。

在正常情況下，IP6有助於控制Cul4A的活性。當IP6水平下降時，這種約束被解除，從而使降解機制變得更加活躍。

一旦激活，Cul4A會與一種稱為WDR5的適配器蛋白質協同作用，以RAD51等DNA修復蛋白質為目標進行破壞。隨著這些蛋白質的消失，同源重組被有效關閉。

結果是，即使在先前已恢復修復能力的癌細胞中，也出現了類似DNA修復缺陷的狀況。這項發現對於克服PARP抑制劑的抗性可能尤其重要，因為PARP抑制劑的抗性仍然是癌症治療的主要障礙。

恢復對癌症藥物的敏感性

研究人員測試了以這種方式禁用DNA修復是否可以提高現有療法的有效性。在多項基於細胞的研究中，UNI418使癌細胞對PARP抑制劑的敏感性大大提高。

在那些已經對PARP抑制劑治療產生抗性的癌細胞中，這種效果尤其顯著。在這些情況下，UNI418恢復了細胞對藥物的反應能力。

共同通訊作者Kyungjae Myung主任補充說：「透過削弱DNA修復系統，我們可以重新使對現有療法產生抗性的腫瘤變得敏感。這表明了一種擴大PARP抑制劑有效性的新策略。」

該團隊還在動物模型中評估了這種方法。在腫瘤異種移植實驗中，UNI418減緩了腫瘤的生長，特別是與PARP抑制劑Olaparib聯合使用時。值得注意的是，即使在旨在模擬治療抗性癌症的模型中也觀察到了益處。

這些發現表明，即使在發展出治療抗性後，癌細胞仍然嚴重依賴DNA修復途徑。破壞修復蛋白質的穩定性似乎暴露了腫瘤持續依賴的弱點。

代謝與基因體穩定性之間的新連結

除了潛在的治療應用外，這項研究還揭示了細胞代謝與DNA修復之間意想不到的聯繫。

透過證明IP6信號傳導影響Cul4A蛋白質降解途徑，該研究揭示了一種先前未知的維持基因體穩定性的機制。研究結果表明，代謝過程可以直接影響細胞修復DNA的效率。

共同通訊作者Kyungjae Myung主任評論道：「這項研究表明，控制DNA修復蛋白質的穩定性可以直接影響癌細胞的存活。它也為克服藥物抗性提供了新的治療方向。」

儘管UNI418本身需要進一步的開發和測試，但其潛在機制為未來的聯合療法提供了一個有前景的新框架。這項工作表明，抗性癌症可能再次變得脆弱，不是透過改變基因，而是透過拆解幫助它們生存的修復系統。