大腦在發育過程中，新形成的神經元必須穿過緊密堆積的組織，才能抵達大腦皮質的最終目的地，並成為大腦通訊網絡的一部分。這趟旅程迫使細胞通過纖維和鄰近細胞之間的狹窄縫隙。
一項發表在《Nature》期刊的新研究揭示了這個過程一個出乎意料的後果。京都大學綜合細胞材料科學研究所（WPI-iCeMS）的研究人員及其合作機構發現，遷移中的神經元會經常經歷顯著的 DNA 損傷。具體來說，細胞會產生雙股斷裂，這是一種嚴重的 DNA 損傷形式，其中 DNA 雙螺旋的兩股都會被切斷。
儘管雙股斷裂通常與突變、細胞功能障礙甚至細胞死亡有關，但研究人員發現它們是大腦皮質發育的正常組成部分。在健康的大腦中，損傷會在造成持久問題之前迅速修復。
「發育中的大腦似乎已經演化出能夠有效容忍和修復神經元損傷的能力，」領導這項研究的 WPI-iCeMS 教授 Mineko Kengaku 表示。「但了解這種容忍的極限——以及修復不完整時會發生什麼——能讓我們更接近理解一系列神經系統疾病。」
神經元遷移期間的 DNA 損傷
為了研究這種損傷是如何發生的，研究人員重現了發育中神經元所面臨的物理挑戰。他們引導神經元通過微小的微通道，這些通道的設計旨在模擬生長中的大腦組織中發現的受限空間。
利用螢光標記，研究團隊觀察到神經元在通過通道時出現雙股 DNA 斷裂。一旦細胞從另一側出來，損傷就逐漸消失。大多數斷裂在 24 小時內得到修復，神經元繼續正常運作。
研究人員將損傷的來源確定為 Topoisomerase IIβ，這是一種通常幫助細胞管理 DNA 內部壓力的酵素。在正常情況下，該酵素會暫時切斷 DNA 鏈，以緩解日常細胞活動產生的扭曲和張力，然後再將其重新連接。
這個過程可以比喻為剪斷纏繞的電纜以去除扭曲，然後再重新連接它。然而，當神經元在擠過狹窄空間時受到機械壓力時，該酵素可能會被卡在過程中途，導致 DNA 部分斷裂。然後，細胞依賴一種稱為非同源末端接合的修復機制來重新連接受損的 DNA 末端。
為什麼神經元能恢復而其他細胞不能
研究團隊發現，神經元的 DNA 損傷與某些癌細胞在通過相同微通道時所見的損傷不同。在癌細胞中，DNA 損傷傾向於更隨機地發生，並可能擾亂正常的細胞活動或觸發細胞死亡。
相比之下，神經元中的 DNA 斷裂主要集中在基因組中未積極參與關鍵基因功能的區域。由於重要基因在很大程度上得以倖免，細胞能夠在暫時損傷的情況下維持正常功能。
為了探究修復失敗的後果，研究人員培育了一種基因改造的小鼠，其新形成的小腦神經元缺乏修復 DNA 斷裂所需的酵素 Ligase 4。
這些小鼠發育正常，早期沒有明顯異常。然而，當牠們成年後，開始出現輕微但逐漸惡化的平衡問題。這些症狀與人類某些與影響小腦的基因組不穩定性相關的疾病相似。
大腦多樣性和疾病的線索
這些發現表明，DNA 斷裂和修復在大腦生物學中可能扮演比以往認識到的更重要的角色。研究人員現在希望了解這些早期的 DNA 變化是否會導致個體神經元之間的差異，以及它們是否會影響日後的神經發育或神經退行性疾病。
「這改變了我們對神經元基因組的看法，」Kengaku 教授說。「所有神經元都起源於相同的 DNA，但 DNA 損傷和修復可以通過一次小小的機械旅程，在個體神經元之間引入微小的基因差異。其中一些歷史可能就寫在基因組本身之中。」
這項研究是京都大學、東京大學、大阪大學、新加坡國立大學和東京都醫學綜合研究所合作進行的。
