過去幾年，GLP-1 藥物已徹底改變了肥胖、糖尿病和脂肪肝疾病的治療。以 Ozempic、Wegovy、Mounjaro 和 Zepbound 等品牌銷售的藥物，能在幫助患者控制血糖的同時，達到顯著的體重減輕。
然而，這些藥物也可能引起問題。有些患者會出現噁心和其他腸胃道副作用。由於 GLP-1 藥物會降低食慾和食物攝取量，它們也可能導致營養缺乏和肌肉流失，進而增加虛弱和其他長期健康問題的風險。
加州大學柏克萊分校的研究人員目前正在研究一種截然不同的治療肥胖和糖尿病的策略。他們的方法不是減少人體攝取的能量，而是透過提高代謝活性來增加身體消耗的能量。
另一種針對減重的方法
在 8 月 21 日發表於《Science Advances》期刊的一項研究中，該團隊報告指出，一種名為 5-四癸氧基-2-呋喃甲酸（TOFA）的分子化合物，能夠干擾膽固醇和三酸甘油酯等脂質的產生。同時，它能活化促進細胞燃燒脂肪作為燃料並產生更多能量的基因。
在對小鼠的實驗中，TOFA 改善了胰島素敏感性和葡萄糖控制，降低了三酸甘油酯水平，並改善了脂肪肝疾病的跡象。接受該化合物治療的肥胖小鼠，在減去脂肪的同時，並未出現顯著的瘦肉肌肉量減少。
「體重對兩個因素有反應：攝取更少的卡路里，或花費更多能量，」該研究的資深作者、加州大學柏克萊分校代謝生物學和營養學教授 Anders Näär 表示。「GLP-1 藥物幾乎完全作用於前者，所以我們著眼於後者。」
復甦數十年前首次發現的化合物
TOFA 最初於 1970 年代被發現，屬於一類稱為 ACC 抑制劑的化合物。這些化合物能減少身體產生脂質。
幾種 ACC 抑制劑已進入中期臨床試驗，但沒有一種被批准用於治療代謝疾病。一個重要的障礙是，許多這類化合物會增加三酸甘油酯水平，這可能會提高心血管風險。
加州大學柏克萊分校團隊發現 TOFA 的表現不同。除了作為 ACC 抑制劑外，它還能活化 PPARα 和 PPARδ，這些是細胞受體，能開啟涉及攝取脂肪並將其燃燒以獲取能量的基因。
在小鼠身上，這種作用使能量消耗增加了高達 18%，而動物並未變得更活躍或體溫升高。研究人員還發現，TOFA 並未像某些其他 ACC 抑制劑那樣引起三酸甘油酯升高，這可能歸因於其對脂質產生和能量代謝的聯合作用。
「TOFA 似乎能啟動一個協調的代謝反應，」該研究的第一作者、加州大學舊金山分校的博士後研究員 Justin Y. Lee 表示，他在柏克萊攻讀博士學位期間進行了這項研究。「它不僅僅是阻斷脂質合成。它還活化了能量消耗途徑，這可能有助於身體更有效地處理過量的脂質和葡萄糖。」
一種化合物勝過雙藥組合
研究人員還測試了是否能用兩種獨立的化合物來複製 TOFA 的效果。他們給小鼠一種旨在抑制脂質產生的化合物，以及另一種旨在增加能量消耗的化合物。
這種組合並未像單獨使用 TOFA 那樣有效地改善整體代謝健康，這表明 TOFA 特有的作用組合可能對其效果至關重要。
隨後，團隊檢驗了 TOFA 是否能與現有的 GLP-1 藥物搭配使用。這些藥物包括以 Ozempic 或 Wegovy 為品牌名稱銷售的 semaglutide，以及以 Mounjaro 和 Zepbound 為品牌名稱銷售的 tirzepatide。
在小鼠身上，將 TOFA 與這些 GLP-1 藥物結合使用，在體重、葡萄糖控制、胰島素水平和三酸甘油酯方面的改善幅度，比單獨使用任一種治療都更大。
「在我們的組合實驗中，TOFA 與 GLP-1 類抑制食慾的藥物產生了加成或協同作用，因此我們將其視為補充而非替代品，」Näär 說。
儘管結果令人鼓舞，研究人員強調，TOFA 目前僅在動物身上進行了研究。其在人體上的安全性與有效性仍未知，需要在未來的研究中進行評估。
在柏克萊生命科學創業生態系統（包括 Nucleate 和 Berkeley SkyDeck）的支持下，研究人員成立了一家名為 ReRx Therapeutics 的公司，以協助推動該研究走向潛在的臨床應用。