南加州大學（USC）的研究人員已識別出實驗性化合物，這些化合物可能有助於減輕與阿茲海默症相關的腦部發炎。這項發表於《Nature》期刊 npj Drug Discovery 的研究成果，聚焦於一種稱為鈣離子依賴性磷脂酶 A2（calcium-dependent phospholipase A2，簡稱 cPLA2）的酶，該酶似乎在腦部發炎中扮演重要角色。
USC 研究團隊在研究攜帶 APOE4 基因（已知最強的阿茲海默症遺傳風險因子）的人群時，將 cPLA2 活性升高與阿茲海默症風險連結起來。儘管許多 APOE4 基因攜帶者從未罹患阿茲海默症，但研究人員發現，cPLA2 活性較高者更有可能出現該疾病。
由於 cPLA2 也支持健康的腦功能，科學家需要找到一種方法，在不完全關閉該酶的情況下降低其有害活性。另一項挑戰是識別足夠小的化合物，使其能夠穿透血腦屏障，從而有效地到達大腦。
「在這項研究中，我們識別出能選擇性作用於 cPLA2 的化合物，對與正常細胞功能相關的其他 PLA2 酶影響極小，」該研究的資深作者、USC Keck 醫學院個人化腦健康中心主任 Hussein Yassine 表示。「在基於細胞和動物的模型中，cPLA2 活性在低濃度下就有所降低，這表明這些化合物在大腦相關系統中具有很高的效力。」
篩選數十億分子以尋找阿茲海默症候選藥物
為了尋找潛在的治療方法，研究人員使用了大規模的計算篩選方法來評估數十億種可能的分子。該團隊優先考慮那些預測能選擇性靶向 cPLA2、進入大腦並在生物學相關條件下保持活性的化合物。這些篩選方法由 USC Dornsife 文理學院和 USC Michelson 融合生物科學中心的 Vsevolod "Seva" Katritch 開發。
在縮小候選名單後，USC Alfred E. Mann 藥學與藥學科學學院的藥理學家 Stan Louie 領導了準備化合物以在動物模型中進行測試，並測量其到達大腦的有效性的工作。
一種 cPLA2 抑制劑在降低暴露於阿茲海默症相關壓力條件下的人類腦細胞中的有害 cPLA2 活化後，成為了領先的候選藥物。
早期腦部與動物研究結果令人鼓舞
在小鼠研究中，該化合物成功穿透了血腦屏障，並影響了與阿茲海默症相關的神經發炎途徑。這些結果表明，選擇性抑制 cPLA2 可能代表著治療神經退化性疾病的一種有前景的策略。
「我們的目標是找出靶向發炎是否能改變阿茲海默症的風險——特別是在 APOE4 基因攜帶者中，」Yassine 說。「下一階段的重點不是承諾，而是仔細確定調節該途徑是否安全、可行，以及最終對人類疾病是否具有意義。」
除了 Yassine、Louie 和 Katritch 之外，該研究的共同第一作者還包括 USC 的 Anastasiia V. Sadybekov、Marlon Vincent Duro 和 Shaowei Wang。其他貢獻者包括 Brandon Ebright、Dante Dikeman、Cristelle Hugo、Bilal Ersen Kerman、Qiu-Lan Ma、Antonina L. Nazarova、Arman A. Sadybekov 和 Isaac Asante。
