蘇黎世聯邦理工學院（ETH Zurich）的研究人員開發出一種有前景的實驗性化合物，可能為減緩阿茲海默症的病程提供新方法。在涉及小鼠的研究中，該療法減少了神經細胞的損失，幫助動物延長壽命，並針對現有阿茲海默症藥物未觸及的生物過程。
該化合物，研究人員稱之為「化合物 10」，是蘇黎世聯邦理工學院分子藥理學教授 Ursula Quitterer 領導近二十年研究的成果。
漫長尋找阿茲海默症新線索的過程
這項研究始於近 20 年前，當時 Quitterer 收到來自開羅 Ain Shams 大學醫院同事提供的腦組織樣本。這些樣本是在腫瘤手術中收集的，來自患有失智症和未患病個體。
這些樣本幫助啟動了一項對 GRK2 蛋白質的研究，多年來一直是 Quitterer 研究的重點。
GRK2 在全身扮演重要角色。作為一種調節性蛋白質，它幫助細胞對信號做出反應並適應壓力。它在包括心臟和大腦在內的幾個器官中活躍，在大腦中支持健康的細胞功能。
利用人類腦組織和小鼠阿茲海默症模型，蘇黎世聯邦理工學院團隊發現證據表明 GRK2 可能是失智症的主要促成因素。他們的研究結果最近發表在《Cell Reports Medicine》期刊上。
保護性蛋白質轉變為有害物質
GRK2 在細胞內存在兩種形式。一種形式功能正常，另一種形式則通過細胞過程變得失活。
研究人員發現，失活形式在大腦中大量累積，尤其是在失智症患者的大腦中。在出現類似阿茲海默症症狀的小鼠中也觀察到類似模式。
進一步的實驗顯示，失活的 GRK2 分子會在神經細胞內聚集。這些聚集體附著在線粒體上，線粒體常被稱為細胞的「發電廠」，並干擾其功能。
Quitterer 解釋說：「GRK2 聚集體會阻塞線粒體的孔隙，減少它們能提供的能量，並導致細胞內產生壓力。」
該團隊還發現，失活的 GRK2 似乎會增加類澱粉蛋白 β 的產生，類澱粉蛋白 β 是一種與阿茲海默症廣泛相關的蛋白質片段。
這形成了一個破壞性的循環。類澱粉蛋白 β 給神經細胞帶來額外壓力，導致產生更多失活的 GRK2。隨著更多 GRK2 累積並形成聚集體，疾病過程持續加速。
為了中斷這個循環，研究人員設計並在細胞培養和小鼠中測試了幾種實驗性化合物。
其中，化合物 10 取得了最佳結果。該化合物阻止了 GRK2 分子形成有害的聚集體，使線粒體能更有效地發揮作用。結果，類澱粉蛋白 β 沉積減少，神經細胞保持更健康，細胞死亡速度減緩。
益處不僅限於大腦。
在小鼠中，化合物 10 也似乎改善了心臟功能並影響了與衰老相關的變化。研究人員觀察到，經過治療的動物隨著年齡增長，出現的白髮較少。
研究為何耗時近二十年
該團隊已完成基礎研究階段，並為化合物 10 提交了專利申請。
據 Quitterer 稱，這項工作耗時如此之長的原因之一是阿茲海默症研究本身的性質。
Quitterer 解釋說：「耗時這麼長，僅僅是因為在阿茲海默症研究中，一切都需要很長時間。」
由於阿茲海默症是一種與年齡相關的疾病，研究人員使用了年長的小鼠。這些動物通常在一歲半到兩歲之間。每項實驗都需要類似的時間才能得出有意義的結論並開始下一階段的研究。
「這比例如癌症研究要慢得多。」
未來阿茲海默症治療的新靶點
蘇黎世聯邦理工學院和研究人員現正尋找有興趣將化合物 10 推向藥物開發的公司。
Quitterer 說：「阿茲海默症是一種非常複雜的疾病。」目前的藥物無法治癒該疾病，而是最多只能延緩其進程幾個月。
「這就是為什麼我們現在確定了以 GRK2 為目標的新蛋白質，以及一種通過 GRK2 作用、因此與現有阿茲海默症藥物機制不同的活性成分，是如此重要。」
雖然在化合物可用於人體試驗之前還需要進行大量研究，但這項發現為新的治療策略打開了大門。研究人員認為，將化合物 10 與現有的阿茲海默症藥物結合使用，最終可能為患者帶來更大的益處並改善生活品質。
