科學家們發現了一種方法，能夠恢復老化膝關節的軟骨，至少在小鼠身上是如此，方法是阻斷一種隨著年齡增長而水平升高的蛋白質。這種方法不僅逆轉了年長動物自然發生的軟骨流失，還保護了小鼠在膝蓋受傷後免於發展成關節炎，這些傷類似於人類的十字韌帶撕裂。
研究結果在人體組織中也顯示出希望。在膝關節置換手術中收集的軟骨樣本，對治療產生反應，開始產生新的、功能性的軟骨。
總體而言，這些結果表明，由老化或關節炎引起的軟骨損傷可能比先前認為的更有修復能力。如果該策略最終能在人體上奏效，研究人員相信它可能最終能發展成一種口服藥物或注射劑，以再生軟骨，並減少對膝蓋或髖關節置換手術的需求。
針對骨關節炎的損傷進行標靶治療
骨關節炎是一種退化性關節疾病，其中軟骨逐漸分解，導致關節疼痛、腫脹且活動越來越困難。它影響了美國約五分之一的成年人，估計每年造成約 650 億美元的直接醫療保健費用。
目前的治療方法主要集中於控制疼痛和其他症狀。一旦疾病變得嚴重，透過手術更換受損的關節可能是唯一剩下的選擇。目前沒有任何藥物能夠可靠地減緩或逆轉骨關節炎本身。
史丹佛醫學領導的研究則將重點放在一種稱為 15-PGDH 的蛋白質上。研究人員將其描述為一種「gerozyme」（衰老酶），這是指隨著年齡增長而變得更豐富，並導致組織功能逐漸喪失的酶。
同一研究團隊之前的研究表明，15-PGDH 在多種組織的衰老過程中扮演著重要的調節角色。用小分子阻斷該蛋白質，能增加年長小鼠的肌肉質量和耐力。反之，在年輕動物中增加 15-PGDH，則會導致牠們的肌肉萎縮和虛弱。該蛋白質也與骨骼、神經和血細胞的再生有關。
在許多這些組織中，癒合取決於組織特異性幹細胞的增殖並分化成特化細胞。軟骨的行為卻不同。它不依賴幹細胞，而是現有的軟骨細胞（稱為軟骨細胞）改變其基因活動模式，轉向更年輕的狀態。
「這是再生成人組織的一種新方法，對於治療因老化或損傷引起的關節炎具有重大的臨床前景，」微生物學和免疫學教授 Helen Blau 博士說。「我們當時在尋找幹細胞，但顯然牠們並未參與其中。這非常令人興奮。」
Blau 博士，她是幹細胞生物學 Baxter 實驗室主任兼 Donald E. 和 Delia B. Baxter 基金會教授，以及骨科手術副教授 Nidhi Bhutani 博士，是這項發表在《Science》期刊上的研究的資深作者。骨科手術講師 Mamta Singla 博士和前博士後研究員 Yu Xin (Will) Wang 博士是該研究的主要作者。Wang 博士現任聖地牙哥 Sanford Burnham 研究所的助理教授。
軟骨的「戲劇性再生」
「數百萬人隨著年齡增長而遭受關節疼痛和腫脹，」Bhutani 博士說。「這是一個巨大的未被滿足的醫療需求。到目前為止，還沒有任何藥物可以直接治療軟骨流失的原因。但這種衰老酶抑制劑能引起軟骨的戲劇性再生，其程度遠超先前報導的任何其他藥物或干預措施。」
軟骨並非完全相同。人體有三種主要類型，每種都設計用於不同的功能。
彈性軟骨柔軟且有彈性，有助於形成外耳等結構。纖維軟骨更堅韌，更適合吸收衝擊力，包括脊椎椎骨之間的區域。玻璃軟骨光滑且滑潤，能讓骨骼在關節（如腳踝、髖部、肩膀和膝蓋部分）之間以極小的摩擦力移動。
在關節中，玻璃軟骨也稱為關節軟骨。它是骨關節炎最常損壞的類型。
當關節因老化、損傷或肥胖而承受壓力時，可能會發展成骨關節炎。軟骨細胞開始產生發炎分子，同時分解膠原蛋白，膠原蛋白是一種賦予軟骨大部分強度的結構蛋白。
隨著膠原蛋白的消失，軟骨變得更薄、更軟。發炎會增加腫脹和疼痛，產生骨關節炎的典型症狀。
問題在於，關節軟骨通常修復自身的能力非常有限。研究人員已在骨骼中發現了能夠形成軟骨的潛在幹細胞或祖細胞，但在關節軟骨本身中尋找類似細胞群體的努力尚未成功。
Blau 實驗室早期的研究發現，一種稱為前列腺素 E2 的分子對肌肉幹細胞的功能很重要。15-PGDH 蛋白質會分解前列腺素 E2。
阻斷 15-PGDH 或以其他方式提高前列腺素 E2 的水平，已被證明可以支持年輕小鼠受損肌肉、神經、骨骼、結腸、肝臟和血細胞的再生。
這引發了 Blau、Bhutani 和他們的同事們一個重要的問題：同樣的生物途徑是否也可能導致動物年老時軟骨的退化或從損傷中恢復？
研究人員比較了年輕和年老小鼠膝關節軟骨中的 15-PGDH 水平。他們發現，這種衰老酶的量隨著年齡的增長約增加了一倍。
然後，他們給年長動物施用了一種旨在抑制 15-PGDH 的小分子藥物。在一項實驗中，該藥物被注射到腹腔，以便對全身產生影響。在另一項實驗中，它被直接輸送到膝關節。
兩種方法都產生了顯著的結果。
年長動物膝蓋的軟骨比年輕小鼠的軟骨明顯更薄、功能更差。然而，治療後，關節表面的軟骨變得更厚。
重要的是，這些細胞正在製造玻璃軟骨，這是健康關節運動所需的平滑關節軟骨，而不是不太適合的纖維軟骨。
「軟骨在年長小鼠中再生到如此程度，令我們感到驚訝，」Bhutani 博士說。「效果非常顯著。」
研究人員還測試了該治療方法在創傷性膝蓋損傷後是否有效。
十字韌帶撕裂在足球、籃球和滑雪等運動中尤其常見，運動員經常需要轉身、急停或跳躍。手術可以修復撕裂的韌帶，但修復即時損傷並不一定能預防長期的關節損傷。
大約 50% 經歷這些損傷的人，在約 15 年內會在受影響的關節中發展成骨關節炎。
在小鼠實驗中，研究人員在損傷後每週給予衰老酶抑制劑兩次，持續四週。該治療顯著降低了動物發展成骨關節炎的可能性。
接受對照藥物的小鼠，其 15-PGDH 水平是膝蓋未受傷動物的兩倍，並且牠們在四周內就發展成了骨關節炎。
與未接受治療的動物相比，接受治療的小鼠也表現出更正常的活動，並且在受傷腿的爪子上承載了更多重量。
「有趣的是，前列腺素 E2 一直與發炎和疼痛有關，」Blau 博士說。「但這項研究表明，在正常的生物學水平下，前列腺素 E2 的小幅增加可以促進再生。」
讓年老軟骨細胞恢復年輕狀態
為了了解關節內部發生了什麼，研究人員仔細檢查了年輕和年老小鼠的軟骨細胞。
年老軟骨細胞在與發炎和玻璃軟骨不當轉化為骨骼相關的基因方面表現出更高的活性。同時，與正常軟骨發育相關的基因活性較低。
一個產生 15-PGDH 並表達與軟骨退化相關基因的年老軟骨細胞群體，比例從 8% 下降到 3%。
第二個群體，該群體不產生 15-PGDH 但表達與纖維軟骨形成相關的基因，比例從 16% 下降到 8%。
與此同時，第三個群體則急劇向相反方向移動。這些細胞不產生 15-PGDH，並表達與形成玻璃軟骨和維持健康軟骨功能所需的細胞外基質相關的基因。牠們的比例從 22% 上升到 42%。
細胞外基質是包圍細胞並賦予組織結構的蛋白質和其他分子網絡。在軟骨中，它尤其重要，因為它有助於組織承受壓力，同時保持關節運動所需的平滑表面。
總體而言，該治療似乎在不招募幹細胞或祖細胞的情況下，將軟骨推向更年輕的生物學狀態。
研究人員隨後檢查了患有骨關節炎並接受全膝關節置換手術的人的軟骨。
經過 15-PGDH 抑制劑治療一週後，與未經治療的組織相比，人體組織中表達 15-PGDH 的軟骨細胞數量減少。與軟骨退化和纖維軟骨相關的基因活性也有所下降。
最值得注意的是，樣本開始再生關節軟骨。
「這種機制非常引人注目，真正改變了我們對組織再生如何發生的看法，」Bhutani 博士說。「顯然，軟骨中大量已存在的細胞正在改變其基因表達模式。透過針對這些細胞進行再生，我們可能有機會在臨床上產生更大的整體影響。」
這些發現尚未證實該治療能夠在人體中重新長出軟骨或預防骨關節炎。小鼠結果和人體組織實驗代表了重要的早期證據，但需要專門測試軟骨再生的臨床試驗來確定該方法對患者是否安全有效。
一種口服 15-PGDH 抑制劑已經進入臨床試驗，用於治療另一種與年齡相關的問題：肌肉無力。
Blau 博士補充說：「針對肌肉無力的 15-PGDH 抑制劑的 I 期臨床試驗已顯示其對健康志願者安全且有效。我們的希望是，類似的試驗將很快啟動，以測試其對軟骨再生的影響。我們對這個潛在的突破感到非常興奮。想像一下，能夠重新長出已有的軟骨，並避免關節置換。」
來自 Sanford Burnham Prebys 醫學發現研究所的研究人員也對這項工作做出了貢獻。
該研究由美國國立衛生研究院（補助金 R01AR070864、R01AR077530、R01AG069858 和 R00NS120278）、Baxter 基金會幹細胞生物學、李嘉誠基金會、史丹佛心血管研究所、Milky Way 研究基金會、加拿大衛生研究院、史丹佛轉譯研究與應用醫學試點補助金、葛蘭素史克 Sir James Black 博士後獎學金以及史丹佛院長博士後獎學金資助。
Blau、Bhutani 和其他共同作者是史丹佛大學持有的涉及 15-PGDH 抑制用於軟骨和組織再生的專利申請的發明人。這些申請已授權給 Epirium Bio。Blau 是 Myoforte/Epirium 的聯合創始人，並持有該公司的股權和股票期權。
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