大腦擁有內建的免疫防禦機制，用以偵測威脅並保護神經細胞。然而，越來越多的證據顯示，在阿茲海默症中，這些免疫細胞會卡在慢性活化狀態。它們非但沒有提供幫助，反而會引發持續的發炎反應，損害腦細胞之間的連接。
現在，史克里普斯研究所（Scripps Research）的研究人員已確定一個在該過程中扮演關鍵角色的分子機制。該團隊利用人類阿茲海默症腦細胞及其他實驗模型，發現了一種化學變化，能將大腦的免疫反應推向過度活躍的狀態。這項發表在《Cell Chemical Biology》期刊上的研究成果，為未來阿茲海默症的治療指明了一個有希望的新標靶。
與腦部發炎相關的關鍵蛋白質
這項研究聚焦於一種名為 STING 的蛋白質，它通常是人體對抗威脅的早期預警系統的一部分。研究人員發現，在阿茲海默症中，STING 會經歷一種稱為 S-亞硝基化（S-nitrosylation，或稱 SNO，一種涉及硫、氧和氮的反應）的化學修飾。這種改變似乎會使蛋白質過度活躍，進而加劇有害的發炎反應。
當科學家在阿茲海默症的動物模型中阻斷這種特定的化學修飾時，神經發炎的水平有所下降。
史克里普斯研究所的資深作者 Stuart Lipton 表示：「這是阿茲海默症一個新穎且重要的治療標靶。令人興奮的是，在小鼠中阻斷這個開關能減輕發炎，並保護在阿茲海默症中喪失的腦細胞連接，特別是我們在人類阿茲海默症腦部樣本以及人類幹細胞誘導模型中也發現了相同的途徑被活化。」
有害化學過程的發現
三十多年前，Lipton 發現了被稱為 S-亞硝基化的生物過程。在此反應中，一種與一氧化氮（NO）相關的分子會附著在蛋白質內的半胱胺酸胺基酸上，產生科學家稱之為「SNO」的結構，並改變蛋白質的行為。
Lipton 實驗室先前的研究表明，老化、發炎以及空氣污染和野火煙霧等環境暴露等因素都可能引發此過程。當大量蛋白質受到影響時，由此產生的、被描述為「SNO-STORM」的破壞，可能會干擾正常的細胞功能。
研究人員已將這種現象與包括癌症、帕金森氏症和阿茲海默症在內的幾種疾病聯繫起來。
對於這項新研究，Lipton 的團隊將重點放在 STING 上，因為先前的研究已將其與阿茲海默症的發炎聯繫起來。
在博士後研究員 Lauren Carnevale 的領導下，該團隊與史克里普斯研究所教授 John Yates III 合作，後者是質譜學領域的頂尖專家。他們共同確定了 STING 上發生 S-亞硝基化的確切位置。
他們的調查顯示，該反應針對蛋白質的一個特定組成部分，稱為半胱胺酸 148。一旦該位點發生 S-亞硝基化，STING 便開始聚集形成更大的複合物，從而活化發炎反應。
研究人員在阿茲海默症患者的死後腦組織中檢測到高水平的這種變異形式，稱為 SNO-STING。在實驗室培養並暴露於阿茲海默症相關蛋白質的人類腦免疫細胞以及該疾病的動物模型中，也發現了升高的水平。
發炎的自我維持循環
該團隊還發現，與阿茲海默症相關的蛋白質斑塊，包括類澱粉蛋白-β（amyloid-beta）和 α-突觸核蛋白（alpha-synuclein），可以觸發 STING 的 S-亞硝基化。
這項發現表明，發炎可能陷入一個重複的循環。蛋白質聚集，連同老化和環境因素，可能會引發產生一氧化氮的發炎。然後，該一氧化氮會促進 STING 的 S-亞硝基化，進而引發更多的發炎，並進一步放大該過程。
為了測試中斷這個循環是否能有所幫助，研究人員設計了一種缺乏半胱胺酸 148 的 STING 版本，因此無法進行 S-亞硝基化。
當這種改良蛋白質被引入阿茲海默症的動物模型中時，腦部免疫細胞的發炎水平顯著降低。同樣重要的是，連接神經細胞的突觸免於退化。維持這些連接與預防失智症中的認知衰退密切相關。
Lipton 表示：「這個標靶之所以特別有前景，是因為我們可以在不關閉正常免疫反應的情況下，抑制 STING 的病理性過度活化。你仍然需要 STING 來保護自己免受感染，而當我們針對半胱胺酸 148 時，我們並不是阻斷整個分子；我們只是阻止 STING 過度活躍。」
研究團隊目前正在開發旨在阻斷半胱胺酸 148 的小分子，並計劃在未來的臨床前研究中進行評估。
