利用免疫系統的細胞療法已為某些血液和淋巴系統癌症的治療帶來轉變。然而，實體腫瘤一直以來都更難治療，因為免疫細胞難以進入，且腫瘤可能釋放訊號削弱周遭的免疫防禦。

史丹佛大學醫學院與合作機構的研究人員現已開發出一種旨在克服這些障礙的策略。他們的方法將一種稱為自然殺手細胞（NK細胞）的免疫細胞，轉化為一種特殊的組織駐留型態，這種細胞能夠侵入實體腫瘤並摧毀癌細胞。

「我們發現這些組織駐留型態的NK細胞比傳統NK細胞更能有效地滲透到實體腫瘤中。這個結果非常穩定、非常顯著且非常清晰，」該研究的資深作者、史丹佛大學醫學院Edward C. and Amy H. Sewall教授John Sunwoo醫師表示。該研究已於上個月發表在《Science Translational Medicine》期刊上。

該研究的共同第一作者為：前耳鼻喉科博士生Nina Horowitz博士、Sunwoo實驗室的博士後研究員Imran Mohammad博士，以及Sunwoo實驗室的高級科學家June Ho Shin博士。

**NK細胞對實體腫瘤展現潛力**

研究團隊在小鼠身上測試了實驗性療法，發現改良後的NK細胞能延緩多種實體腫瘤的生長。當這些細胞與一種有助於引導NK細胞朝向癌細胞的抗體療法結合時，效果更加顯著。

NK細胞可能還提供一個重要的實際優勢。它們在從一個人轉移到另一個人時，通常不會引發免疫反應。目前大多數的免疫細胞療法都必須從患者自身的細胞個別製造，但基於這些改良NK細胞的療法，有可能大規模生產、冷凍並提供給更多患者。

「這將幾乎是一種『現成藥物』，」Sunwoo說。「這能讓細胞療法對更多類型的患者更加普及。」

**為何組織駐留型態的免疫細胞很重要**

NK細胞最早於1970年代被發現。牠們的名字源於其能快速識別並摧毀異常細胞（包括癌細胞和受病毒感染的細胞）的能力。與B細胞和T細胞等其他白血球不同，NK細胞不需要事先遇到特定目標，因此能快速反應。

歷史上，免疫學的研究大多集中在血液循環中的免疫細胞，包括B細胞、T細胞和NK細胞。這些細胞在體內巡邏，尋找感染和疾病。然而，有些細胞最終會定居在組織內，並承擔針對其局部環境量身定制的功能。

「長期以來，對人類免疫學和疾病的研究都集中在血液中的免疫細胞，」Sunwoo說。「隨著工具和生物資訊學的進步，我們現在開始更多地關注組織內的情況。對大多數免疫細胞而言，組織才是真正發生作用的地方。」

組織駐留型態的NK細胞存在於皮膚、黏膜、肺部和肝臟等部位。科學家們一直難以確切了解牠們的作用，因為先前的研究結果相互矛盾。有些研究表明這些細胞的殺傷力相對較弱，甚至可能抑制免疫活動，而另一些研究則發現牠們在摧毀目標細胞方面非常有效。

「牠們可能會根據微環境和組織中的特定線索採取不同的功能，並分化成某種類型的亞群，」Sunwoo說。

在某些情況下，免疫抑制性的組織駐留型態NK細胞是有益的。例如，在懷孕初期，子宮內膜中的這些細胞有助於防止免疫系統攻擊胎兒細胞並支持胎盤生長。然而，癌症治療需要更具攻擊性的類型。

有證據表明存在兩種不同的組織駐留型態NK細胞，但研究人員尚未完全了解牠們是如何發育的，或者為何行為如此不同。

為了進行研究，Sunwoo的團隊從人體血液捐贈者中分離出循環型NK細胞，並將其暴露於不同組合的細胞訊號中。

其中一個重要的成分是TGF-β（轉化生長因子-β）。這種訊號蛋白由包括腫瘤細胞在內的許多細胞類型產生，並在決定細胞如何發育方面發揮作用。然而，研究人員發現，訊號的量和持續時間至關重要。

「這就像一個『金髮女孩』的狀況，如果你給予足夠的TGF-β訊號，NK細胞就會變成組織駐留型態，並對惡性細胞具有強大的毒殺活性。如果你給予過多的TGF-β，牠們仍然是組織駐留型態，但卻被抑制且功能失調，無法殺死細胞，」Sunwoo說。「你需要以恰到好處的量和方式將其呈現給NK細胞。」

實驗顯示，TGF-β是將NK細胞轉化為組織駐留型態所必需的。但長時間暴露會產生殺傷力較差的細胞。

另一種方法效果更好。研究人員讓NK細胞短暫接觸人類上皮腫瘤細胞，這些細胞提供了短暫活躍的TGF-β爆發。這產生了具有強大腫瘤殺傷活性的組織駐留型態NK細胞。

與上皮腫瘤細胞的直接物理接觸也至關重要。僅僅將細胞放在附近是不夠的，這表明還涉及額外的活化訊號。

「這兩種組織駐留型態NK細胞看起來非常相似，並且有某些相同的需求，但牠們的功能似乎處於光譜的兩端，」Sunwoo說。

**什麼讓最強的殺手細胞與眾不同**

隨後，團隊詳細比較了這兩種類型的組織駐留型態NK細胞。

兩種類型都表現出表面蛋白CD49a和CD103。然而，只有高效的抗癌細胞表達CD39。

較強的細胞還含有更多用於殺死目標的分子機制。這包括穿孔素（perforin），一種在目標細胞上製造孔洞的蛋白質；以及粒酶A（granzyme A），一種通過這些孔洞輸送的毒性分子。

一旦研究人員建立了生產更具攻擊性NK細胞的可靠方法，他們就測試了這些細胞進入腫瘤的能力。

在實驗室實驗中，改良後的細胞成功滲透了培養皿中生長的腫瘤類器官。當注射到小鼠體內時，牠們在數天到數週的時間內延緩了多種類型實體腫瘤的生長。這些腫瘤包括源自人類黑色素瘤和頭頸部鱗狀細胞癌的腫瘤。

當改良後的NK細胞與西妥昔單抗（cetuximab）結合時，取得了最佳結果。西妥昔單抗是一種單株抗體，有助於標記某些癌細胞以供免疫攻擊。

西妥昔單抗已被批准用於治療轉移性結腸直腸癌和晚期頭頸部鱗狀細胞癌，儘管Sunwoo指出，單獨使用時效果並不好。

單劑量的聯合療法在一個月內比單獨使用任一種療法更能有效地抑制小鼠的腫瘤生長。研究人員也沒有觀察到明顯的不良反應。

「即使在第30天，當其他小鼠生病時，接受聯合療程的小鼠看起來非常健康，」Sunwoo說。但他謹慎地表示，不能過度類比小鼠與人類的結果，並補充說：「這僅僅是概念驗證。」

**邁向現成細胞療法**

Sunwoo及其同事目前正準備進行一項第一階段臨床試驗，以測試該聯合療法對晚期鱗狀細胞癌患者的療效。該試驗預計在獲得美國食品藥物管理局（FDA）批准後，於年底前開始。

Sunwoo還開發了一種生產和擴增大量改良細胞（技術上稱為細胞毒性組織駐留型態NK細胞）的方法，並已申請專利。

據研究人員稱，從單一捐贈者收集的NK細胞，大約可以在兩週內生產約20劑的治療劑量。

「牠們將被冷凍保存，所以我們可以製作大量劑量並提供給不同的患者，」Sunwoo說。「這樣就不會有延誤。」

來自俄亥俄州立大學和華盛頓大學醫學院的研究人員也對這項工作做出了貢獻。

該研究獲得了美國國家衛生研究院（補助金R35DE030054、K22CA282364和R25DC020174）、Tai Tsun Wu自然殺手細胞免疫療法研究基金會以及史丹佛大學Bio-X獎學金的資助。