隨著年齡增長，人體的細胞會穩定累積新的基因突變。波士頓兒童醫院的一項研究，發表於《Cell》期刊，揭示了這個過程中一個出乎意料的轉折。研究人員發現，居住在大腦中的免疫細胞——微膠細胞，會累積特定致癌基因的突變。然而，這些突變並未導致癌症，反而可能促成阿茲海默症的發展。
這項研究由波士頓兒童醫院遺傳學與基因組學科主任、霍華德休斯醫學研究所研究員 Christopher Walsh 醫學博士領導。合作者包括同屬遺傳學與基因組學科的 Alice Eunjung Lee 博士和 August Yue Huang 博士。三人均為哈佛醫學院教授，以及麻省理工學院與哈佛大學博德研究所的副研究員。
該團隊表示，這些發現可能為診斷和治療阿茲海默症指明新方向。
Walsh 表示：「我們發現，在某種程度上，阿茲海默症有點像癌症——由驅動淋巴瘤和白血病等血癌的相同突變所驅動。這很有幫助，因為我們有許多藥物可以對抗癌症，其中一些可能對阿茲海默症具有治療價值。」
阿茲海默症大腦中發現致癌突變
為進行研究，研究人員分析了 190 名阿茲海默症患者腦組織樣本中的 149 個致癌基因，並與 121 名健康大腦的樣本進行比較。
阿茲海默症樣本比健康組織含有更多單一鹼基的 DNA 變化。其中許多變化重複出現在相同的五個致癌基因中，這表明微膠細胞正在累積特定基因組的突變。
微膠細胞是大腦的「清潔工」。這些細胞清除碎屑，並幫助清除受感染、受損或死亡的細胞。科學家長期以來認為，微膠細胞僅限於大腦內，不會穿過血腦屏障，不像許多其他免疫細胞會循環於血液中。
血液細胞與大腦之間出乎意料的連結
在微膠細胞中發現的突變通常與血癌有關。這一觀察促使研究人員尋找阿茲海默症患者血液樣本中是否存在相同的突變。
結果發現，同一批阿茲海默症患者的血液細胞攜帶了相同的癌症相關突變。
Huang 表示：「這確實是一個非常意外的發現，它暗示了一種全新的阿茲海默症發病機制。這些發現意味著，帶有癌症突變的血液免疫細胞很可能進入大腦並促成疾病。」
突變免疫細胞如何助長阿茲海默症
研究人員推測，老化或損傷可能削弱血腦屏障，使血液中的免疫細胞得以進入大腦。一旦進入，這些細胞可能會轉化為類似微膠細胞的細胞。
同時，大腦中積聚的蛋白質團塊會觸發微膠細胞增殖和反應。具有生物學優勢的細胞更有可能擴散，包括那些攜帶與癌症相關突變的類似微膠細胞。
研究人員認為，這些突變細胞可能創造比健康微膠細胞更具炎症性和破壞性的環境。結果，附近的神经元可能受損並死亡，進而促成阿茲海默症的進展。
開發新型阿茲海默症檢測與治療的潛力
這項發現最終可能帶來檢測阿茲海默症風險的新方法。
Lee 表示：「由於在活體患者身上很難取得腦組織，因此可以開發使用血液樣本的基因篩檢，以測試一個人是否攜帶這些突變，並具有較高的罹患阿茲海默症的風險。」
在 bioRxiv 的預印本上發布的一項後續研究中，Huang 和 Lee 發現了更多支持該關聯的證據。他們的分析顯示，在血液樣本中檢測到的致癌突變會獨立於 APOE4（一種已確立的該疾病遺傳風險因子）而增加阿茲海默症的風險。
本研究與西奈山伊坎醫學院合作進行。資金由霍華德休斯醫學研究所、國家衰老研究所、透過人體組織體細胞鑲嵌現象 (SMaHT) 聯盟提供的 NIH 普通基金，以及徐慶培基金會 (SUHF) 提供。