賓州大學佩雷爾曼醫學院的研究人員發現，一種傳統上與保護染色體末端相關的蛋白質，在維持肌肉幹細胞功能和重建受損組織方面，扮演著意想不到的角色。這項發現可能指導未來肌肉萎縮症治療的研究，同時也為癌症生物學提供更廣泛的線索。
發表在《Science Advances》期刊上的這項研究發現，TRF2 的作用遠不止保護染色體。在肌肉幹細胞內，它有助於保留定義細胞的基因指令，並使其在損傷後能夠再生肌肉。
「多年來，TRF2 一直被視為一種主要職責是保護染色體末端免受損壞或破壞的蛋白質，」資深作者、賓州大學醫學院骨科副教授 Foteini Mourkioti 博士說。「但 TRF2 並非僅僅保護 DNA，它似乎是終生肌肉再生的關鍵。」
TRF2 在肌肉修復中扮演意想不到的角色
科學家們早已知道 TRF2 主要在染色體尖端的保護性 DNA 帽——端粒上發揮作用。端粒有助於防止染色體劣化或被細胞誤認為斷裂的 DNA 片段。
肌肉幹細胞通常在組織受傷前保持不活躍狀態。一旦組織受傷，它們就會變得活躍，增殖，重建受損區域，並產生返回休眠狀態的替代幹細胞。
實驗室實驗顯示，當肌肉幹細胞經歷這些不同階段時，TRF2 的水平會以精確的時間模式變化。當細胞在休息、組織修復和自我更新之間轉換時，該蛋白質的量會上升和下降，這表明 TRF2 有助於組織再生過程。
肌肉幹細胞失去身份認同
為了確定缺乏這種蛋白質會發生什麼，研究人員從實驗室小鼠的肌肉幹細胞中移除了 TRF2。這些動物的肌肉起初看起來正常，但它們的肌肉幹細胞供應逐漸減少。
細胞並未死亡，這與 TRF2 缺失在其他組織中的影響預期不同。相反，它們失去了作為肌肉幹細胞發揮作用的分子特徵。
這種身份認同的喪失在受傷後產生了嚴重後果。受損區域沒有重建健康的肌肉，而是積聚了脂肪和疤痕組織。
「這完全改變了我們對 TRF2 在這些細胞中作用的看法，」Mourkioti 說。「身份認同的喪失對從傷病中恢復的可能性有嚴重影響。」
杜氏肌萎縮症惡化加速
該團隊還在杜氏肌萎縮症小鼠模型中檢查了 TRF2。當該蛋白質從肌肉幹細胞中移除時，疾病進展得更快。肌肉退化變得更嚴重，小鼠的壽命也縮短了。
進一步的研究揭示了 TRF2 如何產生這些影響。該蛋白質並非僅在染色體末端運作。它還附著在基因組中控制維持肌肉幹細胞身份認同所需基因的調控區域。
許多這些基因組區域包含稱為 G-四鏈體的次級 DNA 結構，這些結構也被研究作為癌症療法的潛在靶點。
「我們發現 TRF2 通過這些次級 DNA 結構來維持肌肉幹細胞的身份認同，並使其能夠修復受損的肌肉，」Mourkioti 說。「這是完全出乎意料的。」
再生與癌症之間可能的聯繫
這些發現揭示了一種使肌肉幹細胞保持再生能力的生物機制。它們還表明，這種機制會影響杜氏肌萎縮症在小鼠中的進展。
這項發現可能幫助科學家們研究一個長期的謎團。骨骼肌具有卓越的再生能力，但起源於肌肉組織的癌症卻相對少見。
確定肌肉幹細胞如何使用 TRF2 與其他組織的細胞不同，最終可能幫助研究人員在不增加癌症風險的情況下刺激組織修復。
Mourkioti 和她的同事們現在正在研究這種 TRF2 的異常使用是否可能帶來針對肌肉萎縮症的新治療方法。他們也希望這能為更容易罹患該疾病的組織的癌症生物學提供見解。