劍橋大學的研究人員發現了為何活化和阻斷同一大腦受體都能促進體重減輕的原因。這些發現可能幫助科學家開發出更有效且可能更適合組合使用的肥胖症治療方法。
發表在《Nature Metabolism》期刊上的一項小鼠研究發現，結果取決於大腦的哪個部位被標靶。活化腦幹中的受體會降低食慾，而阻斷下視丘中的相同受體則透過不同的機制產生類似的體重減輕效果。
全球有超過十億人罹患肥胖症，這種疾病會增加罹患第二型糖尿病、心血管疾病和癌症等疾病的風險。減重可以降低其中一些風險，但僅靠飲食和運動要達到顯著的體重減輕可能很困難。
現代減重藥物如何標靶大腦
近年來出現了一系列作用於食慾相關特定受體的新一代減重藥物。透過影響這些受體，藥物可以減少食物攝取、促進體重減輕，並幫助調節血糖。
幾種廣泛使用的藥物，包括 Wegovy 和 Ozempic，會活化一種稱為升糖素樣胜肽-1 受體 (GLP-1R) 的蛋白質受體。
其他肥胖症治療方法則作用於 GLP-1R 和另一種稱為葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體 (GIPR) 的受體。第二個標靶為科學家帶來了一個不尋常的難題。
一些藥物，包括 Mounjaro 和 Zepbound，會活化 GIPR。而其他藥物，如 MariTide，則會阻斷它。儘管對同一受體產生相反的作用，但這兩種方法都有助於促進體重減輕。
劍橋大學代謝科學研究所的研究人員著手了解原因。他們在小鼠身上的實驗顯示，這兩種 GIPR 藥物透過大腦的不同區域發揮作用。研究人員還發現，這些方法與某些基於 GLP-1 的減重藥物搭配使用時，可以增加體重減輕的效果。
追蹤不同大腦區域的 GIPR 活動
為了確定負責這些效應的大腦區域，研究團隊使用了基因工程改造的小鼠，這些小鼠在特定區域選擇性地移除了 GIPR。
其中一組在腦幹中缺乏 GIPR，腦幹是大腦底部、脊髓上方負責食慾和噁心的區域。另一組在下視丘缺乏該受體，下視丘是大腦中負責調節飢餓感和體重的重要區域。第三組則為正常、未經改造的小鼠，作為對照組。
科學家們使用不同組合的 GIPR 促效劑（活化受體）、GIPR 拮抗劑（阻斷受體）和 GLP-1 藥物來治療這些動物。然後，他們監測了食物攝取量、體重、脂肪量、血糖控制和大腦活動。
比較不同組別讓研究團隊能夠精確確定每種治療的作用位置。
結果顯示，GIPR 促效劑主要透過腦幹發揮作用。活化該區域的 GIPR 會降低食慾並導致體重減輕。
GIPR 拮抗劑則走了不同的路徑。
研究人員發現，阻斷 GIPR 並非主要透過腦幹作用，而是透過下視丘促進體重減輕。在這個區域，GIPR 似乎扮演著一種「剎車」的角色，限制了腦幹對身體已飽足的訊號反應的強度。
阻斷該受體實際上就鬆開了這個「剎車」，讓飽足感訊號產生更強的效果。
研究人員還發現證據表明，阻斷 GIPR 可以增強針對類胰澱粉素受體的新興藥物的效果。這表明 GIPR 拮抗劑最終可能對加強幾種不同類型的肥胖症治療方法有用。
更強效的肥胖症藥物組合線索
這些結果有助於解釋 MariTide 等治療方法為何有效。MariTide 目前處於第三期臨床試驗階段，結合了 GIPR 拮抗作用和 GLP-1 受體促效作用。
了解這些獨立通路如何相互作用，也有助於研究人員未來設計更有效的肥胖症藥物組合。
劍橋大學代謝科學研究所的該研究第一作者 Jo Lewis 博士表示：「了解哪些大腦迴路對這些藥物產生反應——以及它們如何反應——可以幫助我們設計出更好的藥物，這些藥物能產生更多的體重減輕，副作用更少，並且可能與其他肥胖症藥物結合使用，以達到更大的效果。」
「我們的研究也加強了這樣一個觀點，即大腦在肥胖症治療中扮演著核心角色。肥胖症藥物並非僅僅作用於腸道或胰臟。相反地，它們對調節食慾和食物攝取的特定、可識別的大腦迴路有重要影響。」
該研究由英國醫學研究理事會 (Medical Research Council) 和 Wellcome 資助。