數十年來，科學家普遍認為大腦的免疫系統與身體其他部位的免疫防禦機制大致是獨立的。大腦擁有專門的免疫細胞，加上血腦屏障限制許多物質和細胞進入腦組織。

史丹佛大學的最新研究正在挑戰這種觀點。科學家發現，隨著年齡增長，大量來自身體其他部位的免疫細胞會進入人腦。這項發現可能重塑科學家對大腦老化機制的理解，並可能為治療神經退化性疾病創造新的可能性。這項部分由吳蔡神經科學研究所的騎士大腦韌性計畫支持的研究，近期發表在《自然》期刊上。

「我們通常認為大腦是一個封閉的系統，」史丹佛醫學院病理學的博士後研究員、新研究的第一作者 Julia Belk 表示。「我們發現的是，實際上在老化過程中，有許多免疫細胞進入人腦。」

進入大腦研究的意外途徑

Belk 對神經科學的興趣始於她在史丹佛人文與科學學院電腦科學系攻讀博士學位期間。當時，她也透過 Sarafan ChEM-H 的化學/生物介面博士前訓練計畫接受培訓。她認為這段經歷對她培養結合基礎科學、電腦科學和醫學的跨學科方法至關重要。

這項培訓最終促成了與新研究的資深作者 Siddhartha Jaiswal 的合作。Jaiswal 是史丹佛醫學院病理學副教授，也是幹細胞生物學與再生醫學研究所的成員。

在先前的工作中，研究人員檢查了數千人的基因資訊，其中包括一些被追蹤了數十年的個體。該團隊證明，攜帶由突變的血液幹細胞產生的特定免疫細胞群體的人，罹患阿茲海默症的機率顯著降低。這個結果引發了這些異常免疫細胞可能以某種方式與大腦互動的可能性。

研究人員隨後發現證據表明，一些突變細胞可以進入大腦本身。所涉及的突變與「意義不明的潛能的克隆性造血」有關，這是一種僅在少數人中發現的疾病。儘管如此，這項發現促使團隊提出一個更廣泛的問題：血液中的免疫細胞是否會隨著人們年齡增長而例行進入大腦？

「與大多數由骨髓中的血液幹細胞不斷補充的免疫細胞不同，大腦中的免疫細胞被認為在整個生命週期中會自我更新，而沒有來自大腦以外的貢獻，」Jaiswal 說。「我們的第一項研究表明，情況可能並非總是如此。」

挑戰對小膠質細胞的長期看法

多年來，許多研究人員認為，大腦特有的免疫細胞，即小膠質細胞，是在出生時就建立的，並在整個生命週期中保持自我維持的族群。在此模型下，預期身體其他部位的免疫細胞不會遷移到大腦並成為該族群的一部分。

Belk 和她的同事開始考慮另一種可能性。如果外來免疫細胞可以在某些人身上進入大腦，那麼這個過程可能並非罕見。它可能反而是人類老化的一個常規特徵。

血液中的免疫細胞可能在阿茲海默症中扮演角色的想法既不尋常又具爭議性。2022 年，Jaiswal 和同事尋求騎士大腦韌性計畫的支持，該計畫資助旨在重新思考科學家如何研究大腦韌性與神經退化性疾病的相關研究。

在部分獲得騎士計畫創新獎的支持下，Belk、Jaiswal 和共同資深作者 Howard Chang（史丹佛醫學院癌症研究的 Virginia 和 D. K. Ludwig 教授，以及遺傳學教授）開始調查周邊免疫細胞為何似乎能增強對阿茲海默症的抵抗力。然而，在解決這個問題之前，他們首先需要確定血液中的免疫細胞是否真的能夠補充大腦中的小膠質細胞。

追蹤從血液到大腦的免疫細胞

為了進行調查，研究人員研究了人腦組織。他們使用了來自史丹佛快速屍體解剖中心（由史丹佛醫學院病理學教授、共同作者 Jody Hooper 領導）的樣本，以及來自華盛頓大學阿茲海默症基因定序計畫的樣本。

這些計畫收集了患有和未患有阿茲海默症的個體的血液和死後腦組織。這種組合讓團隊有了一個難得的機會，可以直接比較血液中的免疫細胞與死後腦組織中存在的免疫細胞。

挑戰在於精確確定大腦內免疫細胞的起源。由於免疫細胞不斷分裂，科學家需要追蹤它們的細胞譜系。他們的目標是區分自出生以來就存在的小膠質細胞原始族群的後代細胞，以及生命後期來自骨髓血液幹細胞的後代細胞。

研究人員透過比較血液中免疫細胞的 DNA 與大腦中免疫細胞的 DNA，找到了一種方法。他們使用共享的突變作為祖先的生物標記，有點像消費級的祖先檢測服務。

隨著年齡增長，隨機突變會逐漸累積在血液幹細胞中。由這些幹細胞產生的免疫細胞會繼承相同的突變。因此，如果兩組免疫細胞帶有匹配的突變，它們很可能具有相同的起源。

「如果我們在血液和小膠質細胞中看到相同的突變，那麼我們可以非常有信心地認為，大腦中的免疫細胞是血液中這些免疫細胞的後代，」她說。

利用這種方法和他們在 2023 年研究期間開發的技術，Belk 和她的同事比較了配對的血液和腦樣本中的免疫細胞。基因特徵相符。結果顯示，來自身體的免疫細胞已經進入大腦，這個過程最早在中年時期就發生了。

進一步的實驗揭示了另一個驚人的發展。一旦周邊免疫細胞進入大腦，它們就會轉化為特異性的小膠質細胞。研究人員指出，這個過程似乎不會發生在小鼠或非人類靈長類動物等其他物種身上。

大腦免疫療法的新可能途徑

除了挑戰關於大腦免疫的既定觀念外，這項發現最終可能為開發針對大腦的治療策略提供新途徑。

「既然我們知道這些免疫細胞實際上可以進入大腦，我們可以考慮各種新的工程策略，讓這些周邊免疫細胞發揮有用的作用。」

一種可能性是工程化改造免疫細胞，使其能夠靶向並分解與神經退化性疾病相關的類澱粉蛋白和 tau 蛋白聚集體。這些細胞最終可能會在這些有害聚集體開始積累之前，預防性地給予人們。

這項發現也可能擴大對血液幹細胞的健康和病史如何影響大腦的研究。由於老化人類的許多小膠質細胞似乎起源於血液幹細胞，任何改變血液或骨髓細胞的因素都可能影響大腦。

「我們的發現表明，血液幹細胞的生命歷程可能透過改變小膠質細胞來影響大腦疾病的風險，」Jaiswal 說。

對 Belk 而言，這些結果也值得注意，因為它們揭示了大腦老化中一個似乎是人類特有的方面。

「我認為這很令人興奮，因為這也是我們對大腦老化一無所知的、獨特的人類特徵。」