卡內基美隆大學電腦科學學院、匹茲堡大學醫學院及華盛頓大學的研究人員，發現了阿茲海默症一種先前未被充分探索的特徵，這可能幫助科學家們找出新的治療途徑。
發表於《科學》期刊的研究發現，阿茲海默症患者的某些腦細胞中，基因組的三維組織結構與健康者不同。來自電腦科學學院的 Ray and Stephanie Lane 計算生物學系、匹茲堡大學神經生物學系以及合作機構的科學家們，將這些基因組摺疊的變化與基因活性的轉變以及腦組織的組織結構聯繫起來。
為了建立這個詳細的圖像，研究團隊結合了單細胞技術、腦組織的空間定位，以及一種新開發的深度學習模型。
「阿茲海默症無法單一層面來理解，」領導並監督這項研究的計算生物學 Ray and Stephanie Lane 教授 Jian Ma 表示。「基因組的 3D 結構是一個基本的調控層面，有助於連接 DNA 序列與基因活性。透過整合基因組摺疊、細胞狀態和組織背景，我們可以超越僅僅編錄與疾病相關的變化，進而理解它們如何相互關聯，以及接下來該測試哪些機制。」
DNA 在細胞內並非以簡單的直線存在。相反地，它會摺疊成複雜的三維結構，這有助於決定哪些基因是可及的且活躍的。因此，這種物理組織的變化會影響細胞的功能。
研究人員檢查了來自大腦前額葉皮質的逝世者樣本，這是大腦前部的區域。這些組織來自參與一項長期失智症研究後，捐贈大腦供研究的阿茲海默症患者及非患者。
該團隊使用了 GAGE-seq 技術，這項技術可以在同一單一細胞內同時測量基因表達和三維基因組接觸。然後，將這些測量結果與空間轉錄組圖譜結合，這些圖譜保留了基因活性在完整腦組織內發生位置的資訊。
透過整合這些數據集，研究人員能夠將基因組的物理組織與基因調控聯繫起來，同時也能看到與阿茲海默症相關的分子和細胞變化出現在周圍組織的哪個位置。
「我們的研究代表了理解阿茲海默症中出了什麼問題的一大進展，」匹茲堡大學神經生物學系神經生物學助理教授 Hansruedi Mathys 表示，他指導了匹茲堡大學在此研究中的部分工作。「我們知道阿茲海默症的經典標誌——類澱粉蛋白斑塊和 tau 纏結的累積——但我們的結果證實了高階染色質的改變是與該疾病相關的分子病理學組成部分，該疾病目前影響七百萬美國人，且人數持續增長。」
類澱粉蛋白斑塊和 tau 纏結是阿茲海默症最為人知的生物學特徵之一。新的發現表明，染色質（由 DNA 和相關蛋白質組成，將基因組包裝在細胞內的物質）的變化也應該被視為該疾病分子景觀的一部分。
人工智慧連接基因組摺疊與基因活性
研究的另一重要部分是 Hicformer，這是一個為研究基因組結構如何影響細胞行為而開發的人工智慧模型。該模型結合了 DNA 序列資訊、基因組摺疊的廣泛模式，以及顯示不同 DNA 區域物理接觸的詳細地圖。
利用這些輸入，Hicformer 可以預測不同類型細胞中的基因活性。計算生物學博士生 Xinyue Lu，共同領導了這項研究，她將該系統描述為一個計算測試平台，可用於探索基因組摺疊的變化如何改變基因活性。
「在同一細胞中測量基因活性和基因組摺疊，使我們能夠直接將染色體結構與疾病相關的基因程式聯繫起來，」計算生物學系的項目科學家 Yang Zhang 表示，他共同領導了這項研究。「在幾種腦細胞類型中，這種配對視角揭示了阿茲海默症中 3D 基因組重組的一致特徵，並幫助我們優先考慮未來機制和治療研究的調控區域。」
DNA 組織變得不那麼清晰
研究人員發現，阿茲海默症患者細胞的基因組結構存在幾種一致的差異。
基因組的大部分區域通常被組織成相對清晰的活躍和不活躍區域，稱為隔間。在阿茲海默症細胞中，這些邊界似乎不太明確。研究人員將這種模式描述為「隔間混合增加」。
幾種腦細胞類型也顯示出附近基因組區域之間的相互作用減少，而距離較遠區域之間的接觸增加。隔間混合程度較高的細胞，其整體基因活性水平也較低。
研究團隊還觀察到，基因與附近通常幫助控制這些基因開關的調控元件之間的相互作用減弱。同時，一些中等距離的接觸變得更強。
這些結構差異與神經元和突觸相關程式的活性降低有關，同時也伴隨著代謝和細胞壓力反應的變化。研究人員還發現了與小膠質細胞（大腦中在維持大腦健康和應對損傷方面發揮重要作用的免疫細胞）中衰老相關程式的聯繫。
未來阿茲海默症治療的潛在線索
當研究人員將這些分子變化映射到完整的腦組織時，他們發現基因組的重組不僅與基因活性的改變有關，還與腦細胞在組織內排列方式的差異有關。
這些結果將三維基因組組織確立為阿茲海默症生物學的另一個重要層面。它們還為研究人員提供了一個測試哪些基因組結構變化可能直接導致該疾病的框架。
未來的研究現在可以調查特定的結構變化是否有助於驅動阿茲海默症的進展，以及受影響的調控區域是否最終可能成為新療法的目標。