矽晶片數十年來一直是現代運算的基礎。如今，研究人員正賦予它們在生物技術領域一個全新的角色。除了處理資訊，這些晶片越來越多地被用於研究生命系統，透過記錄神經元的活動、讀取 DNA，甚至現在還能創造 DNA。
在一項發表於《自然電子學》的新研究中，一個由哈佛大學領導的研究團隊揭示了一款能夠同時合成 64 種不同 DNA 序列的矽晶片。該裝置不依賴於常用於製造合成 DNA 的、耗費大量溶劑的化學過程，而是採用水基酶促方法。精確控制的電流會在晶片上的特定位置觸發 DNA 建構反應。
該研究由約翰．保羅森工程與應用科學學院（SEAS）的工程與應用科學教授 Donhee Ham 領導。
合成 DNA 對現代科學和醫學的許多領域至關重要，包括診斷、基因組工程和癌症研究。如今，大多數客製化 DNA 是使用磷醯胺化學方法生產的，這是一種成熟的方法，能夠平行製造數百萬種 DNA 序列。然而，該過程依賴於危險的有機溶劑，並且通常需要專門的集中式設施。
科學家們一直在探索酶促 DNA 合成作為一種更溫和的替代方案，因為它使用水，並且更接近活細胞自然構建 DNA 的方式。這種方法最終可能實現更小、更安全、更廣泛的 DNA 合成系統。
然而，到目前為止，酶促方法在同時生產的 DNA 序列數量方面遠遠落後於傳統製造。先前的演示僅限於一次約十幾種序列。哈佛團隊的晶片成功地平行合成了 64 種不同的 DNA 序列，每種長度可達 39 個核苷酸，為該技術樹立了新的里程碑。
DNA 是逐個核苷酸組裝的。在添加每個核苷酸後，一個臨時的阻斷基團會阻止進一步生長。在下一個核苷酸能夠連接之前，必須透過稱為脫保護的過程去除該阻斷基團，該過程由水中的酸性條件或低 pH 值觸發。
同時生產多種不同的 DNA 序列需要在每個合成週期中僅在選定的位置降低 pH 值。哈佛晶片利用微小的電流來實現這一點。
其表面包含 64 個合成位點。每個位點都有兩個同心環狀電極，環繞著固定在中心的 DNA 分子。當一個特定位置被激活時，內環電極會產生質子，降低局部 pH 值並允許 DNA 鏈生長。同時，外環電極會清除向外擴散的質子，將酸性區域限制在該單一位點。
透過重複多個週期的這個過程，晶片在其表面獨立地構建了 64 種獨特的 DNA 序列。
從腦部研究到 DNA 合成
有趣的是，該晶片最初並非設計用於製造 DNA。
Ham 實驗室的前博士生 Jeffrey Abbott 最初開發了用於記錄大量神經元內部電活動的矽電子器件。在重新設計了表面電極後，研究人員發現相同的底層技術能夠精確控制 DNA 合成所需的化學條件。
Ham 表示：「該晶片的一個決定性特徵是精確的電流注入，我們曾用它來滲透神經元膜以進行細胞內訪問。在某個時候，我們想知道相同的電流控制是否可以從細胞轉向分子，將面向神經元的電極替換為能夠局部化 pH 值以進行 DNA 合成的環狀電極對。結果奏效了。」
DNA 數據儲存可能是未來的應用
除了在合成生物學和醫學診斷方面的潛在應用外，該團隊還透過使用 64 種合成的 DNA 序列編碼 169 位元組的文本，展示了另一種可能性。
儘管基於 DNA 的數據儲存仍然是一個長期目標，因為它需要大規模生產 DNA，但研究人員認為，隨著產量的增長，水基酶促合成可能會變得越來越有吸引力。減少溶劑使用可以顯著降低大規模 DNA 製造對環境的影響。
該研究的共同第一作者，現任浦項科技大學（POSTECH）化學工程助理教授的 Woo-Bin Jung 表示：「DNA 數據儲存要求 DNA 合成以遠超當今需求的規模運行。這就是為什麼水中的酶促合成可能很重要。如果能同時合成遠超 64 種序列，它就能提供一種環保的途徑，實現大規模 DNA 編寫。」
研究人員還想了解該晶片還能擴展到多大程度。他們製造了合成位點間距更近的晶片，希望能增加同時生產的 DNA 序列數量。
實驗並未成功，但揭示了一個重要的見解。晶片本身準確地將低 pH 值限制在預定位置。真正的限制來自脫保護過程中使用的化學方法。
低 pH 值並非直接去除阻斷基團，而是產生中間分子，這些分子執行脫保護步驟。這些中間分子可能會漂移到鄰近的合成位點，即使 pH 值得到嚴格控制，也會縮小反應之間的間隔。
該研究的共同第一作者，哈佛大學前研究生現任博士後研究員的 Han Sae Jung 表示：「晶片完成了我們的要求：它將低 pH 值局部化在選定的位點。限制來自脫保護化學，而不是來自矽。這為該領域留下了明確的下一步——開發一種更直接的酸驅動脫保護化學，使其能夠跟上晶片的步伐。」
該項目是哈佛大學、Broad Institute、DNA Script 和 POSTECH 研究人員之間的合作。哈佛大學技術發展辦公室已為該平台申請了知識產權。該研究題為「使用半導體晶片進行平行酶促 DNA 合成」。
該研究部分由國家情報總監辦公室（ODNI）、情報高級研究計劃局（IARPA）透過 2019-19081900002、歐洲地平線計畫（Hyperion 專案 ID：101115253）以及三星電子未來技術研究與孵化中心（專案編號 SRFC-IT2402-09）提供支持。