老化是神經退化性疾病最已知的風險因子，但研究人員仍未完全了解與年齡增長相關的哪些分子變化會導致這些疾病的發生。

科學家現已確定一條蛋白質路徑，可能幫助連結老化與亨丁頓舞蹈症（Huntington's disease）和肌萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）等疾病中出現的有害蛋白質堆積。

尋找老化與大腦疾病的連結

由 CECAD 卓越老化研究中心（CECAD Cluster of Excellence for Aging Research）的 David Vilchez 教授領導的研究團隊，利用小型線蟲 Caenorhabditis elegans 研究了這種關聯。研究人員檢視了一條隨著年齡增長而變得越來越活躍，並促成異常蛋白質累積的訊號傳導路徑。

他們的研究題為「老化因子 EPS8 透過 RAC 訊號傳導過度活化誘導疾病相關蛋白質聚集」，發表於 Nature Aging 期刊。

該團隊專注於一種與老化相關的蛋白質 EPS8，以及它所控制的訊號傳導路徑。先前的研究顯示，EPS8 會隨著線蟲年齡增長而累積，並啟動會縮短其壽命的有害壓力反應。

研究人員發現，較高的 EPS8 水準及其訊號傳導路徑的活性增加，會促進病態蛋白質聚集和神經退化。這兩者都是與年齡相關的神經退化性疾病（包括亨丁頓舞蹈症和 ALS）的定義特徵。

當科學家降低 EPS8 的活性時，有毒蛋白質聚集不再容易累積。該治療方法還有助於在兩種疾病的線蟲模型中維持神經元功能。

「我們很高興能揭示一個分子機制，它可能闡明老化如何促成 ALS 和亨丁頓舞蹈症等疾病的發生。」第一作者 Seda Koyuncu 博士說。「多年來，我們一直知道年齡是不同神經退化性疾病的主要共同風險因子。然而，與年齡相關的變化究竟如何促成這些疾病，仍然在很大程度上未知。這項研究可能為填補這個拼圖的一部分做出貢獻。」

EPS8 及其相關的訊號傳導分子在演化過程中得以保留，並且也存在於人體細胞中。這使得研究人員能夠確定他們在線蟲中觀察到的機制是否也與人類疾病相關。

在人類細胞模型中降低亨丁頓舞蹈症和 ALS 的 EPS8 水準，產生了與在 C. elegans 中觀察到的相似結果。該干預措施阻止了細胞中THF有毒蛋白質聚集的累積。

「令人振奮的是，我們在 C. elegans 中發現的機制在人類細胞模型中也得到了保留。」David Vilchez 教授說，他強調了使用像線蟲這樣較簡單的模型生物，在揭示與人類相關的疾病機制方面可能非常有用。

未來治療的潛在標靶

科學家仍不確確切知道 EPS8 活性增加如何導致有毒蛋白質聚集。儘管如此，這些結果透過確定老化與神經退化之間直接的分子連結，填補了神經退化性疾病研究中的一個重要空白。

這些發現也指出 EPS8 及其訊號傳導夥伴是未來療法可能的標靶。針對該路徑的治療可能能夠減緩或預防 ALS、亨丁頓舞蹈症和其他與老化相關的大腦疾病的進展。