抗生素抗藥性正成為現代醫學面臨的最嚴峻威脅之一。隨著細菌不斷演化，曾經可靠有效的藥物可能會失去其療效。這使得常見感染更難治療，並可能增加例行手術、癌症治療及其他醫療程序相關的風險。
世界各地的研究人員正積極尋找方法，以應對這些快速變化的微生物。其中一個有前景的策略並非發明全新的抗生素，而是讓現有的藥物重新發揮作用。這正是抗生素佐劑（antibiotic adjuvants）的理念，它們是協同分子，本身不直接殺死細菌，而是恢復抗生素的效力。
建立新分子以加速藥物發現
冷泉港實驗室（CSHL）的約翰·摩西斯（John Moses）教授及其團隊多年來致力於開發能加速藥物發現過程並提高效率的化學反應。
研究人員採用了一種稱為「多樣性導向點擊」（diversity oriented clicking, DOC）的技術，該技術是在摩西斯實驗室創建的。透過這種方法，他們建立了一個包含超過150種不同化合物的分子庫。該化合物庫中的分子已經為抗生素抗藥性和癌症研究做出了貢獻。
現在，透過與斯克里普斯研究所（Scripps Research）的合作，該分子庫已協助科學家恢復了萬古黴素（vancomycin）的療效。這種強效抗生素常用於治療嚴重感染，包括由MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）和困難梭狀芽孢桿菌（C. diff）引起的感染。這兩種病原體都可能產生抗藥性，並演變成能逃脫萬古黴素等一線藥物治療的「超級細菌」。它們接著可能在醫院、護理之家和社區中傳播。
恢復萬古黴素對抗抗藥性細菌
在新研究中，來自CSHL摩西斯實驗室的科學家與斯克里普斯研究所的霍華德·杭（Howard Hang）教授團隊合作，找出讓萬古黴素重新有效的途徑。
研究人員將目標鎖定在一個稱為分泌抗原A（secreted antigen A, SagA）的細菌酶上。他們使用一種稱為pghi-4的小分子來抑制該酶，該分子最初於2020年在摩西斯實驗室被發現。
當對抗藥性糞腸球菌（E. faecium）同時使用萬古黴素和pghi-4進行治療時，該抗生素恢復了殺死細菌的能力。
對摩西斯而言，這項發現最顯著的部分之一是，這項研究並非直接尋找新抗生素而開始的。
「這項發現源於基礎化學研究，」他解釋道。「反應開發引導了對一種參與抗生素抗藥性的重要酶的首個抑制劑的發現。這是一個我們不斷完善的過程，旨在讓我們的分子庫保持最新狀態，並增加更多內容供合作夥伴在他們的研究中利用。」
對抗超級細菌的更廣泛策略
透過將分子庫提供給其他研究人員，該團隊希望類似的方法最終能為其他抗藥性感染帶來治療方法。這些感染可能包括抗藥性結核病。
「這項工作反映了一種旨在以最純粹的形式加速藥物發現的化學理念，」摩西斯說。「透過使用可靠、穩健且智能的化學反應，我們可以更有效地構建新分子。這正是我們在這裡採用的方法。」
隨著抗生素抗藥性在全球範圍內不斷增長，這項研究結果表明，重要的醫學進展可能來自於重新思考現有藥物的化學結構。未來的治療方法可能不是從一種新抗生素開始，而是從一種精心設計的分子開始，幫助一種舊藥物重新發揮作用。
