根據威爾康乃爾醫學院（Weill Cornell Medicine）和康乃爾大學杜菲爾德工程學院（Cornell Duffield College of Engineering）科學家領導的一項新臨床前研究，研究人員開發出微小的二氧化矽奈米粒子，能夠直接摧毀前列腺腫瘤，同時喚醒身體的免疫系統來對抗癌症。在侵襲性前列腺癌的小鼠模型中，這些標靶粒子產生了數次腫瘤完全緩解，提供了令人鼓舞的證據，表明該方法最終可能進入人體臨床試驗。
這些工程奈米粒子由無定形二氧化矽製成，無定形二氧化矽是一種天然存在於食物和微小生物化石殘骸中的二氧化矽形式，它們似乎能同時以多種方式攻擊前列腺癌。
具有雙重抗癌策略的微小奈米粒子
這些被稱為超微螢光核心殼二氧化矽奈米粒子或康乃爾質點（Cornell Prime dots, C' dots）的奈米粒子，最初是為了改善醫學影像而創建的。它們已經進入了影像導引手術和其他治療用途的後期臨床試驗。
最近，研究人員發現這些粒子本身就能選擇性地損傷癌細胞，同時對健康細胞幾乎沒有傷害。
在新研究中，該團隊於 6 月 15 日發表在美國癌症研究協會（American Association for Cancer Research）的期刊《癌症研究》（Cancer Research）上，測試了這些奈米粒子在患有侵襲性前列腺癌的小鼠身上的效果。他們發現，這些粒子使腫瘤細胞極易受到一種形式的自我毀滅的影響，同時將腫瘤環境從免疫抵抗的「冷」狀態轉變為免疫活躍的「熱」狀態。這種轉變可以顯著提高現有免疫療法的有效性。
「我們對這些結果感到非常鼓舞；一種能夠直接誘導腫瘤細胞死亡並同時轉變免疫微環境的治療方法，將代表一種新的臨床範式，」資深作者 Michelle Bradbury 博士表示，她是威爾康乃爾醫學院放射學影像研究講座教授兼分子影像創新研究所所長，也是紐約長老會醫院/威爾康乃爾醫學中心（NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center）的放射神經學家。
這項工作是 Bradbury 博士實驗室與共同通訊作者 Ulrich Wiesner 博士實驗室之間長期合作的一部分。Wiesner 博士是材料科學與工程系的 Spencer T. Olin 講座教授，也是建築、藝術與規劃學院設計技術系的教授。該研究部分得到了威爾康乃爾醫學院 Parker 癌症免疫療法研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）的支持。
二氧化矽粒子如何殺死癌細胞
最不尋常的發現之一涉及一種稱為「鐵死亡」（ferroptosis）的過程，這是一種由細胞內過度氧化驅動的特殊細胞死亡形式。在鐵死亡過程中，氧化會損壞關鍵分子，特別是構成細胞膜的脂肪分子，最終導致細胞分解。
科學家們尚未完全理解這些奈米粒子是如何觸發這個過程的。然而，有證據表明，最初設計用於攜帶影像劑的粒子，可以從血液中收集帶正電的鐵離子，並將它們運輸到腫瘤細胞中。一旦進入細胞內，這些鐵離子可能會加劇導致鐵死亡的強烈氧化作用。
除了直接殺死腫瘤細胞外，這些奈米粒子還重塑了癌症周圍的免疫環境。
研究人員觀察到，腫瘤附近的 T 細胞、巨噬細胞和其他免疫細胞從不活躍或免疫抑制狀態轉變為活躍的抗癌細胞。這些奈米粒子還使腫瘤對已批准的免疫療法藥物更加敏感。同時，它們破壞了腫瘤微環境中多種細胞的代謝過程，進一步減緩了腫瘤的生長。
為了確保治療能夠到達前列腺癌細胞，研究團隊附著了一種識別前列腺腫瘤細胞表面存在的蛋白質 PSMA 的標靶分子。儘管有些粒子短暫地積聚在脾臟等其他器官中，但研究人員並未發現腫瘤以外的毒性跡象。
「這似乎不太真實——為什麼不是單一途徑，而是我們看到所有這些效應同時發生，而且只發生在腫瘤中而不是健康組織中？」Wiesner 博士說。「我不得不懷疑，超微二氧化矽在環境和綠葉蔬菜或穀物等食物中非常早期且普遍的存在，是否賦予了它與生物學的聯繫，而我們才剛剛開始窺見其一斑。」
聯合療法產生最強結果
最顯著的發現來自涉及患有侵襲性前列腺癌的小鼠的存活研究。
單獨使用 C' 質點或免疫療法，與未經治療相比，存活率均有適度改善。然而，將奈米粒子與免疫檢查點阻斷療法結合使用，在十隻小鼠中有四隻實現了完全或接近完全緩解和無限期存活。
添加另一種稱為 CSF-1R 阻斷的第三種治療方法，該方法標靶腫瘤相關巨噬細胞，使完全緩解的小鼠數量增加到十隻中的五隻。
「我們認為，沒有其他方法能產生如此強大且持久的腫瘤生長抑制作用，」Bradbury 博士說。
「這項工作最引人入勝的方面之一是直接殺死腫瘤細胞與廣泛的免疫重塑的匯合，」共同作者 Jedd Wolchok 博士說，他是桑德拉和愛德華·邁耶癌症中心（Sandra and Edward Meyer Cancer Center）的邁耶主任、威爾康乃爾醫學院醫學教授、威爾康乃爾醫學院邁耶癌症中心 Parker 癌症免疫療法研究所所長，以及紐約長老會醫院/威爾康乃爾醫學中心的腫瘤學家。「通過創造有利於更有效的抗腫瘤免疫反應的條件，這些粒子可能有助於釋放免疫療法在前列腺癌中的全部潛力，在前列腺癌中，持久的反應歷來難以實現。」
Bradbury 博士還表彰了該研究的共同第一作者 Nabil Siddiqui 博士、Li Zhang 博士和 Gabriel DeLeon 博士的工作，他們領導了許多生物學、機制和轉化研究，以及來自 Wiesner 實驗室的研究生 Nada Naguib 和 Rachel Lee，她們對奈米粒子的仔細合成和表徵對該項目至關重要。
「這項研究反映了多年來跨多個實驗室的協作努力，如果沒有這個幫助推動科學發展的優秀研究團隊的奉獻、創造力和毅力，這是不可能實現的，」她說。
研究團隊將繼續研究這些超微核心殼二氧化矽粒子，作為一種能夠同時影響炎症、免疫和代謝途徑的新型癌症療法。他們的長期目標是評估該治療方法在人體臨床試驗中的安全性和有效性。
Michelle Bradbury 博士和 Ulrich Wiesner 博士是與本研究所述技術相關專利的發明人。
該研究由國防部（PC220534）、美國國立衛生研究院（National Institutes of Health）的國家癌症研究所（National Cancer Institute）通過資助號碼 R01CA253658、R01CA243085、U54CA199081、癌症中心支持資助（P30 CA008748）以及 Cycle for Survival/Parker Institute 資助提供經費。
由威爾康乃爾醫學院提供的材料。注意：內容可能因風格和長度而進行編輯。
