感光細胞退化是導致多種主要失明原因的根源，包括老年性黃斑部病變（AMD）和視網膜色素病變（RP）。這些疾病在全球影響約兩億人，是視力損傷和失明的主要原因之一。除了對獨立性和生活品質造成深遠影響外，視力喪失每年還透過醫療保健支出和生產力損失，造成全球超過 4000 億美元的經濟負擔。

在這些疾病中，視網膜的感光細胞（負責偵測進入的光線）會逐漸退化並死亡。然而，視網膜深處的大部分神經迴路可能保持完整並具備功能。問題在於，沒有了感光細胞，這些存活的細胞就無法接收到將視覺資訊傳遞至大腦所需的光線訊號。

這些殘存的視網膜神經迴路已成為科學家試圖恢復光線敏感性的重要目標。現有方法包括基因療法，僅適用於少數特定基因突變的患者；以及電子視網膜義肢，可能具有侵入性、成本高昂且需要大量訓練。光遺傳學和光響應性藥物也已進入臨床試驗。光響應性藥物已顯示出令人鼓舞的安全結果，但在普通光照水平下恢復高品質視力仍然困難。

光活化藥物提供新方法

由加泰隆尼亞生物工程研究所（IBEC）領導的研究聯盟，現已開發出一類新型光開關小分子藥物，旨在恢復失明動物模型的關鍵視覺功能。研究結果發表於《美國化學學會雜誌》（JACS）。

這些化合物旨在接管感光細胞原本執行的一部分工作。它們可以像其他眼科藥物一樣透過注射進入眼睛，甚至可以作為眼藥水使用。這兩種方法都不需要基因改造或植入裝置。這些化合物還顯示出有希望的安全特性，使其成為未來旨在恢復視力的療法的潛在候選藥物。

IBEC 的 ICREA 研究教授 Pau Gorostiza 解釋說：「這些分子無法治癒失明，因為它們並未解決感光細胞退化的根本原因。但它們在恢復視力方面非常有效，而且採用了一種非常簡單且對患者友善的方法。」Gorostiza 是 Nanoprobes and Nanoswitches 小組的負責人，也是 CIBER-BBN 的成員，並共同領導了這項研究。

該研究的共同第一作者、前巴塞隆納大學博士生、現任 IBEC Gorostiza 小組的博士後研究員 Rosalba Sortino 表示：「我們的目標是利用一種盡可能接近健康視網膜工作方式的分子機制來恢復視力。我們旨在重新活化視網膜電路中與喪失的感光細胞相同層級的神經傳導，而不是繞過視網膜處理過程。」

這些結果建立在超過 10 年的研究基礎之上。該項目包括由阿爾卡拉大學（UAH）的 Pedro de la Villa 領導的團隊，以及來自加泰隆尼亞高等化學研究所（IQAC-CSIC）、巴塞隆納大學（UB）、Ramón y Cajal 健康研究所（IRYCIS）、巴塞隆納自治大學（UAB）和 Eduard Soler 基金會的研究人員。

恢復失明動物的視覺功能

該技術依賴於光藥理學，這是一種利用光可逆控制藥物活度的方法。研究人員透過整合一個對光敏感的分子開關來改變藥物的化學結構。當暴露於光線時，開關會改變藥物的活性。

利用這種策略，該團隊創造了一系列稱為 prosthe6 的化合物。這些分子靶向 ON 型無長突細胞，並在失明斑馬魚幼魚中恢復了掃視眼球運動（視動反射），斑馬魚幼魚是常用於研究視力敏銳度的模型。

研究人員還發現，該治療可以恢復老年性黃斑部病變和視網膜色素病變小鼠模型的先天性避光行為。

健康的小鼠本能上偏好較暗的環境，並避開光線充足的空間。這種行為完全取決於功能正常的視覺系統。失明的小鼠會失去這種偏好，因為它們無法區分光線和黑暗。

然而，在接受 prosthe6 治療後，失明的小鼠再次自發地偏好黑暗區域。這種行為表明它們能夠偵測到光線，並利用視覺資訊來指導其行動。無需任何訓練。

這種效果也發生在與室內或陰天戶外相似的光照水平下。這表明該治療恢復了足夠強的功能性光感知能力，足以產生自然的、由視覺引導的行為。

特別是 prosthe6-12 和 prosthe6-15 這兩種化合物產生了特別有希望的結果。恢復的視覺行為在注射到眼睛後以及局部作為眼藥水給藥後出現。

取代喪失感光細胞的功能

Prosthe6 的作用機制是靶向 ON 型無長突細胞，這些視網膜神經元通常接收來自感光細胞（負責感知光線的細胞）的資訊。

該研究的共同領導者 de la Villa 解釋說：「在健康的視覺中，ON 型無長突細胞在將光線存在的信息傳遞給視覺電路的其他部分方面起著關鍵作用。在退化性眼疾中，儘管感光細胞喪失，但大部分潛在的神經迴路仍然完整但處於不活躍狀態。這創造了一個重大的治療機會。」

這些化合物靶向這種殘存的視網膜神經迴路中的一種蛋白質（mGlu6）。透過這樣做，prosthe6 可以有效地替代部分由缺失的感光細胞提供的功能。

當光線到達眼睛時，分子會改變形狀。這種變化會觸發視網膜內的訊號傳導，其方式類似於正常的視覺過程。研究人員將這些化合物描述為「分子義肢」，因為它們無需植入硬體或基因改造即可讓視網膜重新對光線做出反應。

另一個重要特點是它們在普通光照下工作的能力。與某些光遺傳學方法不同，它們不需要放大或傳遞特殊光線的裝置。這些分子體積小且水溶性好，它們對常見的可見光或白光（包括正常的室內照明和日光）做出反應，無需異常強烈或特殊的光源。

邁向可能的人類治療

這些發現發表於首個用於恢復視力的光藥理學藥物（靶向一種不相關的蛋白質）的臨床試驗首次發表之後不久。這一里程碑表明，光藥理學正開始從實驗研究轉向潛在的臨床應用。

Prosthe6 技術受到專利保護，研究人員目前正在研究其安全性和配方，目標是延長恢復的視覺功能持續時間。

該團隊還與 Eyelumina 合作，這是一家正在成立的衍生公司，以確保投資以支持轉化開發和未來的臨床試驗。

Gorostiza 表示：「將其轉化為療法是一個漫長而艱鉅的過程。但結果表明，透過藥物以非侵入性、可逆且獨立於特定視網膜疾病或基因突變的機制來恢復高品質視力，是有現實可能性的，這將惠及大多數患者。」

如果該方法最終在人類身上被證明是成功的，它將為目前的視力恢復技術提供一種廣泛可及且負擔得起的替代方案。對於目前沒有有效治療選擇的晚期視網膜退化患者來說，這尤其重要。

該項目早期獲得了患者基金會 Fundaluce (2016)、CaixaHealth (Drug4sight, 100010434)、加泰隆尼亞政府（Innovadors、Producte 和 Peris 計畫）以及 CIBER-BBN（價值化計畫）的資助。

這項工作也是 Rosalba Sortino 博士論文的一部分。巴塞隆納大學因其論文授予她 2023-24 學年的「傑出博士獎」，該論文發表於藥學院和食品科學學院。