血清素通常與情緒、睡眠和消化有關。但 2023 年發表的研究顯示，這種化學信使也可能影響心臟瓣膜這個在每次心跳中執行關鍵任務的微小結構：二尖瓣。
這項多中心研究發現證據表明，血清素轉運蛋白活性的降低，可能加速已受退化性二尖瓣閉鎖不全（DMR）影響的瓣膜產生損害性變化。哥倫比亞大學外科系的 ამერიკელი 研究人員領導了這項工作，並與費城兒童醫院（CHOP）的小兒心臟瓣膜中心、賓夕法尼亞大學以及 Valley Hospital 心臟中心合作。
該研究獲得了美國國家心肺血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute）的支持，並由哥倫比亞大學的 Giovanni Ferrari 博士和 CHOP 的 Robert J. Levy 醫師共同領導。研究結果於 2023 年發表在《Science Translational Medicine》期刊上。
一個扮演關鍵角色的微小心臟瓣膜
二尖瓣位於心臟的左心房和左心室之間。左心房接收來自肺部的富氧血液，而左心室則將血液泵送到全身。
每次心臟收縮時，二尖瓣應緊密關閉。它就像一個單向閘門，防止血液回流到上腔室。
DMR 是最常見的心臟瓣膜疾病之一。隨著瓣膜組織退化，本應整齊閉合的薄瓣葉可能增厚、拉伸或失去正常形狀。瓣膜無法完全密封，導致血液回漏到左心房（閉鎖不全）。
這種回漏會增加肺部壓力，同時減少輸送到全身的富氧血液量。有些人一開始可能沒有明顯症狀。然而，隨著病情進展，可能會出現疲勞和呼吸急促。
心臟也必須更努力地工作以維持循環。隨著時間的推移，這種額外的壓力會永久損害心臟，並導致心房顫動和心臟衰竭等嚴重疾病。心房顫動是一種不規則的心律，而心臟衰竭意味著心臟無法泵送足夠的血液來滿足身體的需求。
藥物可以緩解症狀並幫助管理併發症，但無法逆轉二尖瓣的潛在退化。
「某些藥物可以緩解症狀並預防併發症，但它們無法治療二尖瓣本身，」哥倫比亞大學心胸外科研究計畫的科學總監 Ferrari 表示。「如果二尖瓣退化變得嚴重，就需要手術來修復或更換瓣膜。」
目前的醫療指南透過考慮症狀、瓣膜解剖結構、回漏的嚴重程度、影像學結果以及心肺循環的反應來評估心臟瓣膜疾病。
血清素是一種在全身發揮作用的化學信使。它影響情緒狀態、消化、睡眠、記憶和血液凝固。在大腦中，它作為一種神經傳導物質，參與調節情緒。
血清素信號的變化長期以來一直與焦慮和抑鬱等疾病有關。然而，這種關係很複雜，任何一種疾病都不能簡單地歸因於某種化學物質的短缺。
血清素透過與細胞表面的受體結合來傳遞信號。這種接觸會發送一個信號，告知細胞如何反應。
一種稱為血清素轉運蛋白（SERT 或 5-HTT）的蛋白質有助於結束這種信號。它將血清素運送到細胞內，以便化學物質可以被再吸收和回收。這個過程稱為血清素再回收。
選擇性血清素再回收抑制劑（SSRIs）會降低轉運蛋白將血清素回收至細胞的能力，從而使更多的血清素長時間保持可用狀態。這種效果有助於緩解情緒障礙的症狀。
SSRIs 是最廣泛處方的抗抑鬱藥之一，包括氟西汀（Prozac）和舍曲林（Zoloft）。
由於 SSRIs 會降低 SERT 的活性，研究人員想知道相同的機制是否會無意中影響心臟瓣膜組織，特別是對於瓣膜已經退化的患者。
研究人員在患者和小鼠身上發現了什麼
研究團隊審查了超過 9,000 名因 DMR 而接受二尖瓣修復或更換手術的患者的臨床資訊。研究人員還評估了 100 個二尖瓣活體組織切片，這些是實驗室檢查的小塊組織樣本。
「透過研究這些患者的數據，我們發現服用 SSRIs 的患者出現嚴重二尖瓣閉鎖不全的比例較未服用 SSRIs 的患者高，且需要更年輕時就接受手術治療，」Ferrari 表示。
這項發現顯示了關聯性，而非因果關係。患者數據無法證明 SSRIs 會導致疾病更快進展。觀察性研究無法排除組別之間可能影響患者需要手術時間的其他差異。
因此，研究人員在小鼠和人體瓣膜細胞中探討了可能的生物學機制。
他們研究了缺乏 SERT 基因的轉基因小鼠，發現這些動物的二尖瓣變得更厚。接受高劑量 SSRIs 治療的正常小鼠也出現瓣膜增厚。這些實驗支持了 SERT 活性異常低下可能導致瓣膜結構重塑的可能性。
基因線索顯示瓣膜更容易受損
研究人員還檢查了 SERT 基因的一個區域 5-HTTLPR，該區域有助於控制血清素轉運蛋白的活性。
他們確定了改變二尖瓣細胞中 SERT 活性的基因變異。「長型」變異與較低的活性相關，特別是對於繼承了兩個拷貝（一個來自母親，一個來自父親）的個體。
攜帶「長長型」變異的 DMR 患者比其他變異類型的患者更常接受二尖瓣手術。
實驗室實驗提供了一種可能的解釋。來自「長長型」變異患者的二尖瓣細胞對血清素的反應更強烈，並產生更多的膠原蛋白。膠原蛋白通常賦予組織結構和強度，但過量的膠原蛋白會使瓣膜變厚變硬，改變其形狀和運動。
「長長型」變異的細胞也比攜帶其他變異的細胞對氟西汀更敏感。研究結果表明，一旦瓣膜受損，當血清素暴露、轉運蛋白活性降低和基因易感性同時存在時，瓣膜可能特別脆弱。
對於患有 DMR 和「長長型」變異的患者，研究人員提出服用 SSRI 可能會進一步降低二尖瓣的 SERT 活性。
他們建議對 DMR 患者進行 5-HTTLPR 檢測。該檢測可以使用從血液樣本或口腔拭子收集的 DNA 進行。理論上，識別出 SERT 活性低的患者可以幫助醫生確定哪些患者可能需要更密切的監測或更早的手術。
「評估 DMR 患者的低 SERT 活性可能有助於識別可能需要更早進行二尖瓣手術的患者，」Ferrari 表示。「及時修復嚴重漏血的二尖瓣可以保護心臟，並預防充血性心臟衰竭。」
這種基因檢測尚未成為心臟瓣膜護理的標準部分。主要指南繼續主要關注症狀、瓣膜結構、回漏嚴重程度、心臟功能和影像學結果。需要進行臨床研究來確定增加基因檢測是否能真正改善治療決策和患者預後。
研究人員在從健康人體二尖瓣細胞中獲得的正常 SSRI 劑量或「長長型」變異中，並未觀察到有害影響。
「一個健康的心臟瓣膜可能能夠承受低 SERT 活性而不會變形，」Ferrari 表示。「低 SERT 本身不太可能引起二尖瓣退化。SSRIs 對大多數患者來說通常是安全的。一旦二尖瓣開始退化，它可能更容易受到血清素和低 SERT 的影響。」
這個區別很重要。研究結果並不表明 SSRIs 會普遍損害健康的心臟瓣膜。它們也不能證明在未諮詢開處方醫師的情況下停止或改變抗抑鬱藥治療是合理的。
最強烈的信號出現在二尖瓣已經開始退化的患者身上。即使在那組患者中，人體研究結果也是觀察性的，無法確定抗抑鬱藥是否直接導致了疾病的早期進展。
原始研究提出了兩個實際問題供未來研究。一個是患有 DMR 的患者是否應該接受定期監測，以發現瓣膜惡化的跡象。另一個是對 SSRI 反應不佳的患者，是否可以透過更換另一種類型的抗抑鬱藥而不是增加 SSRI 劑量來獲益。
這些方法尚未在臨床試驗中得到驗證。
後續研究擴大了血清素的關聯性
自 2023 年以來發表的研究為血清素在心臟瓣膜重塑中的潛在作用提供了更多支持。然而，其中大部分證據仍然來自動物、細胞或相對較小的觀察性研究。
一項 2024 年的研究發現，SERT 活性不足的小鼠更容易出現心臟瓣膜和左心室心肌的纖維化變化。纖維化是僵硬、疤痕狀組織的堆積，會干擾正常的運動和功能。
該研究指出，HTR2B（一種由血清素激活的細胞受體）是引起損害反應的重要驅動因素。二尖瓣細胞對血清素的反應似乎特別強烈。研究結果將擔憂範圍擴大到孤立的二尖瓣增厚之外，儘管動物研究結果無法確定服用標準劑量抗抑鬱藥的人體情況。
來自另一種主要心臟瓣膜的證據
一項於 2025 年發表的研究調查了血清素在主動脈瓣狹窄（一種不同類型的心臟瓣膜疾病）中的作用。主動脈瓣控制血液離開心臟，當這個瓣膜變厚、變硬、變窄時，就會發生主動脈瓣狹窄。
研究人員比較了 38 名患有嚴重主動脈瓣狹窄的患者與 38 名在年齡、性別和主要醫療狀況等因素上相匹配的對照組參與者。嚴重主動脈瓣狹窄患者的血清素及其主要分解產物的血清水平較高。
該研究支持了血清素信號可能涉及多種瓣膜疾病的觀點。然而，該研究僅包含 76 人，並在單一時點進行了測量。它無法確定升高的血清素是否導致了疾病，是疾病的結果，還是反映了其他生物過程。
2026 年 2 月，研究人員報告了更多將低 SERT 活性與主動脈瓣疾病聯繫起來的證據。
該研究檢查了 66 名接受主動脈瓣置換術的嚴重主動脈瓣狹窄患者的瓣膜組織，並與正常的捐贈瓣膜進行了比較。患病瓣膜顯示 SERT 表達降低，血清素受體信號更強。
研究人員隨後在小鼠中測試了該通路。一種阻斷 HTR2B 的實驗性化合物在早期纖維化重塑階段有助於維持瓣膜結構並改善血流量的測量。人體細胞實驗也表明，低 SERT 活性會使瓣膜細胞對有害的生物信號更敏感。
這些結果使 HTR2B 成為一個引人入勝的潛在藥物靶點，但該化合物並非獲批准的心臟瓣膜疾病治療方法。小鼠模型代表了早期的纖維化變化，而不是晚期、嚴重鈣化的主動脈瓣狹窄。在研究人員能夠確定阻斷 HTR2B 對患者是否安全或有效之前，需要進行額外的動物研究和最終的人體試驗。
一項更廣泛的審查發現了關聯性
2026 年的一項系統性回顧和薈萃分析檢查了涉及調節 SERT 活性的藥物的臨床研究。匯總分析報告了這些藥物與心臟瓣膜疾病之間存在顯著關聯，優勢比為 2.76。
優勢比比較了組別之間發生某種結果的機率。它不能直接預測個體患者的風險，也不能證明該藥物導致了該結果。
該回顧還涵蓋了更廣泛的 SERT 調節藥物類別，而不僅僅是常見處方的 SSRIs。其作者承認，機制證據仍然有限。需要更詳細的研究來區分不同藥物、劑量、治療持續時間、潛在健康狀況和先前存在的瓣膜異常的影響。
一個令人信服但仍需臨床證明的線索
總體而言，自 2023 年以來發表的研究結果使血清素信號成為心臟瓣膜重塑更可信的促成因素。它們表明，最初的二尖瓣研究結果可能反映了一個更廣泛的生物通路，而不是孤立的觀察。
該研究還提出了這樣一種可能性：醫生最終可以利用基因資訊來識別易感患者，或者科學家可以開發針對 HTR2B 的治療方法。這種策略可能在不廣泛干擾血清素在身體其他部位的眾多必需功能的情況下，阻斷有害的纖維化信號。
仍然存在重要的問題。研究人員需要進行長期追蹤患者的研究，比較個別藥物和劑量，考慮其他健康風險，並確定 SERT 檢測是否能有意義地改變護理。在任何針對 HTR2B 的治療方法投入常規使用之前，也需要進行人體試驗。
目前，對於患有退化性二尖瓣閉鎖不全的患者來說，常規的心臟科護理仍然是實際的重點。這些證據為某些受損瓣膜為何可能惡化得更快提供了令人信服的解釋，但它不能取代影像學、臨床評估或關於抗抑鬱藥治療的個人化決策。
資料由哥倫比亞大學歐文醫學中心提供。注意：內容可能經過風格和長度編輯。
