對抗惡病質的新希望：癌症的致命共犯

對抗惡病質的新希望：癌症的致命共犯

對抗惡病質的新希望：癌症的致命共犯

過去，印第安納州的科昌奇克（Kochanczyk）一家人的用餐時光總是充滿家庭溫馨。戴夫（Dave Kochanczyk）熱愛烤肉、烹調波蘭家常菜，以及準備自家花園裡的新鮮蔬菜。除了在廚房裡大展身手，他也過著活躍的生活：從事電氣承包工作、擔任志願消防員，並管理家中廣闊的鄉村物業。

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然而，這一切在他 2010 年被診斷出胰臟癌後徹底改變。在接下來的七年裡，儘管他忍受著密集的治療，對食物的熱愛依舊，食慾卻日益減退。他失去了肌肉質量，身體變得消瘦。虛弱和疲憊使他再也無法為家中的火爐劈柴。

科昌奇克的掙扎不僅是腫瘤和治療在他體內相互廝殺的結果，也歸咎於惡病質，這是一種與癌症相關的症候群，會導致食慾減退和肌肉萎縮。「這真的很難看，」戴夫的兒子馬丁（Martin Kochanczyk）回憶道。自從父親於 2017 年去世後，馬丁便積極倡導提高對惡病質的認識，並加入了癌症惡病質學會（Cancer Cachexia Society），這是一個由科學家、患者及其他推動研究、認識和治療的社群組成。

馬丁經常向癌症患者及其家屬解釋，他的父親並非特例。「惡病質影響了很多人，」他說。根據腫瘤類型和疾病階段的不同，高達 50% 至 80% 的癌症患者會經歷惡病質。

華盛頓特區癌症支持社群（Cancer Support Community）的研究總監艾碧蓋兒·紐厄爾（Abigail Newell）表示：「我聽過人們形容惡病質就像躺在一個千磅重的毯子底下。光是坐起來就感覺像跑馬拉松。」這不僅是生活品質的問題；惡病質會影響存活率。疲憊、絕望和其他心理症狀可能使人們更不願意堅持治療。嚴重的惡病質甚至可能使某些療法難以忍受，或導致患者被排除在臨床試驗之外。最終，20-30% 的癌症相關死亡是由惡病質而非癌症本身造成的。

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儘管惡病質長期以來被視為癌症進程中不可避免的一部分，但如今它已成為一個獨立的研究課題。2020 年，一項名為「癌症大挑戰」（Cancer Grand Challenges）的全球研究計畫，邀請科學家提出關於惡病質的研究計畫。

該計畫最終資助了一個由臨床醫生、科學家和倡導者組成的國際團隊——來自 14 個機構的 16 個研究小組，投入了 2000 萬英鎊（約 2500 萬美元）來研究癌症惡病質、其驅動因素、亞型和潛在治療方法。該計畫現已進入第五年，名為 CANCAN，已發表約 30 篇論文，同時也出現了大量來自獨立研究的成果。

隨著新研究的湧入，惡病質的概念本身也在發生變化。過去科學家們僅將其視為單純的營養不良、肌肉萎縮和體重減輕，如今則認為這是一種全身性的代謝失調症候群。研究顯示，惡病質不僅是生理症狀；它不僅影響食慾和代謝，還影響動機和行為。包括製藥巨頭輝瑞（Pfizer）在內的一些公司，正在測試治療惡病質的藥物（見「對抗惡病質」），這為治療方法的出現帶來了希望。

紐約市癌症研究基金會（Mark Foundation for Cancer Research）執行長萊恩·斯考佛德（Ryan Schoenfeld）表示：「這仍然是一個充滿謎團的領域。」但他對過去幾年來的活躍研究感到樂觀。「我對這裡的研究前景充滿信心，我們將會發現比現在更具可逆性的惡病質治療方法，」他說。「理想情況下，我們將能預防它。」

惡病質長期以來一直是癌症領域的一個悖論：它普遍存在且對人們影響巨大，但卻長期被許多醫生和科學家所忽略。斯考佛德說，專家們通常專注於腫瘤本身，認為消除癌症就能緩解惡病質。目前世界上大多數地區都沒有獲准用於治療癌症惡病質的藥物。食慾促進劑阿納莫瑞林（anamorelin）在日本有售，但美國食品藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）認為其療效證據不足，未能批准。即使患者強迫自己多吃，或透過鼻胃管餵食，也無法解決根本問題。

隨著越來越多癌症患者長期存活，對惡病質治療的需求日益增長，資助者和科學家們也已注意到這一點。紐約冷泉港實驗室（Cold Spring Harbor Laboratory）的醫師科學家、CANCAN 計畫共同首席研究員托比亞斯·雅諾維茨（Tobias Janowitz）表示：「現在已經形成了一個完整的惡病質研究生態系統。」曾是專門領域、僅限於小型會議討論的惡病質，如今已連續幾年在美國癌症研究協會（AACR）年會的議程中佔有一席之地，倫敦大學學院（University College London）的臨床科學家、CANCAN 共同研究員瑪麗亞姆·賈邁勒-漢亞尼（Mariam Jamal-Hanjani）指出。

科羅拉多大學安舒茨醫學校區（University of Colorado Anschutz）的肌肉生理學家安德里亞·博內托（Andrea Bonetto）在該領域興起之前就開始研究惡病質。他剛開始研究時，該病症主要被視為肌肉萎縮。「與 24 年前相比，現在很清楚的是，惡病質並非單一基因、單一組織的疾病，而是多面向、多組織、多系統的，」他說。「不同組織和器官之間存在巨大的串擾。」身體的每個區域都可能接收到改變其代謝或活動的訊號，並發送影響其他區域惡病質途徑的訊號。

這個過程始於癌症。免疫系統可能會對異常細胞的存在做出反應，導致發炎。但與惡病質相關的訊號會廣泛傳播。例如，博內托的研究團隊發現，即使腫瘤沒有起源於骨骼或侵犯骨骼，也可能導致骨骼細胞死亡和骨骼分解 1 。阻斷一種稱為 RANKL 的骨骼重塑和肌肉結構調節劑的抗體，這種調節劑由骨骼和多種腫瘤類型產生，在卵巢癌的小鼠模型中，能減輕骨骼和肌肉流失，並保持力量 2 。用於治療骨質疏鬆症的雙磷酸鹽藥物也顯示出類似的益處，這表明這些藥物也可能用於治療惡病質。

肝臟似乎在惡病質訊號傳導中也扮演著關鍵角色。博內托說，肝臟的分泌物似乎會加劇肌肉和骨骼的分解。德國海姆霍茲慕尼黑中心（Helmholtz Centre Munich）的生物學家莫里西奧·貝里爾·迪亞茲（Mauricio Berriel Diaz）表示，肝臟的參與是有道理的，因為肝臟是代謝的主要調節者。他和他的同事們報告說，肝細胞會透過分泌幾種特定的化合物來應對惡病質 3 。在實驗室培養皿中，這些化合物會導致心臟細胞收縮和脂肪細胞分解脂肪。在惡病質患者體內，這些分泌物的水平也升高了 3 。

另一項在惡病質小鼠模型中的研究，將肝臟問題與連接大腦和其他器官的迷走神經聯繫起來。迷走神經功能障礙導致肝臟改變其代謝，進入一種促進發炎、促進惡病質的狀態。阻斷迷走神經活動能減輕這些小鼠的體重減輕，並改善其食慾和活動水平 4 。

聖路易斯華盛頓大學（Washington University in St. Louis）的神經科學家亞當·凱佩克斯（Adam Kepecs）表示，大腦最終成為惡病質的關鍵協調者。凱佩克斯說，大腦是身體唯一能夠整合這種複雜狀況的各種發炎、代謝和荷爾蒙因素的地方。而且，這也是惡病質不僅是生理上的，也是心理上的地方。

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目前，圍繞惡病質藥物開發的許多興奮點都與壓力荷爾蒙 GDF15 在大腦中的作用有關。GDF15 激活一個會降低食慾並產生飽足感的訊號通路。如果你吃了不合適的東西，GDF15 就會發出警報，讓你不再吃它。這種荷爾蒙是惡病質導致食慾不振的已知因素，但科學家們尚未完全了解它的來源或它在這種疾病中的作用。

在奧克拉荷馬城奧克拉荷馬大學（University of Oklahoma in Oklahoma City），癌症生物學家李敏（Min Li）及其同事確定了 GDF15 在腫瘤、大腦和免疫系統之間三方對話中的作用。李敏說，單獨的腫瘤細胞在他和同事使用的小鼠身上並不會引起太多惡病質。但它們會釋放訊號，導致免疫細胞產生 GDF15。當 GDF15 到達大腦時，大腦會向腫瘤發出訊號，促使腫瘤招募更多的免疫細胞。這些免疫細胞隨後會成為額外的 GDF15 製造者，形成惡性循環。消除或阻斷 GDF15 能減輕小鼠的惡病質 5 。

免疫訊號和它們引起的發炎是惡病質的已知因素，但凱佩克斯及其同事發現，至少有一種免疫分子對食慾和體重減輕的影響遠不止於此。當研究人員對惡病質小鼠進行行為測試時，他們發現這些動物即使在預期之外，也不太願意付出額外的努力來獲取食物或水——這超出了食慾不振和能量水平降低的小鼠的預期 6 。牠們似乎缺乏動機。

凱佩克斯驚訝地發現，這些影響背後有一個簡單的神經迴路。隨著小鼠惡病質的進展，血液和大腦中與惡病質相關的免疫訊號分子 IL-6 的水平升高。他的團隊發現，當大腦感知到 IL-6 時，它會減少多巴胺的釋放，而多巴胺是一種與動機相關的神經傳導物質。干預 IL-6 或大腦對其的感知，恢復了小鼠的動機 6 。這些治療對體重維持或存活的幫助不大——除非在疾病早期進行干預——這與過去針對人類惡病質患者的 IL-6 治療效果有限相似。但凱佩克斯認為，阻斷 IL-6 可能仍然有助於患者維持動機，激活多巴胺訊號傳導也可能如此。

凱佩克斯說，認識到惡病質根源於大腦，有助於患者及其家屬以理解和同情的心態來應對這種疾病。惡病質患者可能看起來像是放棄了，甚至可能停止服藥。「並不是他們不在乎，」凱佩克斯說。「這是疾病的一部分。」

在臨床上，科學家們在理解人類惡病質方面取得了進展，但這充滿挑戰，加拿大埃德蒙頓阿爾伯塔大學（University of Alberta）的生物化學家維琪·巴拉科斯（Vickie Baracos）說。例如，要獲得倫理批准來收集那些病情嚴重、從研究中獲益甚微的志願者的組織樣本，是相當棘手的。在一項計畫中，巴拉科斯及其同事設法從 84 名正在接受胰臟癌或結腸癌手術的患者那裡獲得了腹部肌肉樣本。他們分析了肌肉細胞的 RNA 譜，巴拉科斯驚訝地發現樣本可以清晰地分為兩類：無惡病質和有惡病質。惡病質與肌肉細胞程式設計的各種變化有關，包括代謝、免疫和訊號異常 7 。

巴拉科斯懷疑，在患有惡病質的患者中，肌肉會經歷一種萎縮程式。這種程式在暫時情況下可能是有益的；例如，如果一個人患病或食物攝取不足，需要分解肌肉作為新蛋白質的原料。但對於癌症這樣的疾病，這種狀態可能不會結束，導致肌肉萎縮。

這項工作朝著在分子層面識別惡病質邁出了一步。生物標記物可以幫助醫生診斷惡病質，甚至可能做出預後或選擇治療方法。賈邁勒-漢亞尼正在領導一項針對 800 多名肺癌患者的大型觀察性研究的惡病質部分。該計畫名為 TRACERx，已開始揭示惡病質的複雜性。例如，賈邁勒-漢亞尼及其同事發現，惡病質與部分參與者體內高水平的 GDF15 有關，但並非所有參與者都是如此 8 。

紐約市紀念斯隆凱特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的計算生物學家艾德·雷茲尼克（Ed Reznik）領導的一項 CANCAN 計畫也在尋找生物標記物。他和他的同事們正在從近 6 萬名癌症患者的美國電子健康記錄中汲取見解。在一篇預印本 9 中，該團隊報告說，惡病質常見的血液特徵包括血紅蛋白水平低（貧血的指標）和白蛋白水平低（營養不良和肝功能障礙的跡象）。由 IL-6 引起的發炎在惡病質患者中通常很高。該團隊還發現，TP53 基因（一種常見於癌症的腫瘤抑制基因）發生突變的腫瘤與較高的惡病質風險有關。研究人員利用他們收集的數據，為肺癌或結直腸癌患者建立了惡病質風險預測模型 9 。

將惡病質細分為更小的類別也是 CANCAN 的一個主要目標，紐約大學（New York University）的醫師科學家、CANCAN 計畫共同首席研究員馬庫斯·貢薩爾維斯（Marcus Goncalves）說。「每個人都可能體重減輕，」他說，「但我們能否再深入一層，識別出特定的亞型？」他表示，一項正在進行的 CANCAN 研究已經發現了初步的分類。某些形式的惡病質似乎僅限於體重減輕和食慾不振，並與高 GDF15 活動有關。其他則與嚴重的發炎以及脾臟和肝臟腫大有關。第三類則包括標準的惡病質症狀，如體重、脂肪和肌肉流失，但不包括食慾不振、疲勞或抑鬱，並且該組患者的預後更好，貢薩爾維斯說。

亞型研究的發現表明，惡病質不會有「一刀切」的解決方案。雷茲尼克認為。「每種亞型可能都與某種最佳干預措施相關。」

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有一種干預措施已經出現在地平線上：結合並中和 GDF15 的抗體。在 2024 年報告的一項中期試驗 10 中，輝瑞公司對 187 名惡病質患者進行了不同劑量的測試。接受最高劑量抗體的參與者在 12 週內體重增加了 2 公斤以上，而接受安慰劑的患者則體重減輕。「效果非常顯著，」貢薩爾維斯說，他並未參與該研究。接受最高劑量的患者的食慾也有所改善，並且比治療前進行了更多的體力活動。

西雅圖華盛頓大學（University of Washington）的醫師科學家何塞·加西亞（Jose Garcia）警告說：「我們仍然不知道 GDF15 的全部故事以及它是如何工作的。」加西亞曾參與過一些 GDF15 的研究，他說，過去其他有前景的治療方法都未能成功。「我對此感到樂觀，但直到我們完成 III 期臨床試驗，我們還不知道。」

戴夫·科昌奇克去世的十年來，情況已經發生了變化，他的兒子馬丁說。得益於他和他的倡導努力，惡病質患者及其家屬可以找到關於這種疾病的更好線上資訊。馬丁很高興看到這種疾病的心理影響受到一些關注，儘管他認為它應該得到更多關注。他也很興奮，醫生們可能終於有專門治療惡病質的藥物可以提供給患者。「我認為這將是一個改變遊戲規則的因素，」他說。「至少，我希望如此。」