對於一些最具侵襲性的血癌，幹細胞移植可能是唯一具有治癒潛力的治療方法。即便如此，癌症在移植後仍可能復發，使醫師的選擇有限。
由聖路易華盛頓大學醫學院（Washington University School of Medicine in St. Louis）的研究人員領導的一項新臨床試驗表明，在移植前對捐贈的幹細胞進行基因改造，可以使後續的癌症治療更安全、更有效。
該策略是從捐贈細胞中移除一種特定的蛋白質，以便針對該蛋白質的療法能夠攻擊癌細胞，同時保留健康的移植細胞。
這項研究在位於巴恩斯猶太醫院（Barnes-Jewish Hospital）和華盛頓大學醫學中心（WashU Medicine）的西特曼癌症中心（Siteman Cancer Center）以及美國和加拿大的其他14個地點進行。研究結果發表在《自然醫學》（Nature Medicine）期刊上。
根據通訊作者、華盛頓大學醫學中心醫學教授John F. DiPersio醫學博士的說法，這種基因編輯方法有助於克服限制CAR-T細胞療法在某些血癌中應用的主要障礙。
CAR-T療法在治療某些侵襲性血癌方面已被證明非常有效，但對於急性骨髓性白血病（AML）和骨髓增生不良症候群（MDS）等疾病效果不佳。
DiPersio解釋說，問題在於AML和MDS癌細胞上的許多蛋白質也存在於健康的骨髓細胞上，包括移植中使用的捐贈幹細胞。如果CAR-T細胞被編程為攻擊這些共享蛋白質中的一種，它們可能會在殺死癌細胞的同時，也破壞健康的血液幹細胞。
這種損害可能引發危險的發炎反應。由於大量CAR-T細胞最終會攻擊健康目標而非集中攻擊惡性細胞，這也可能削弱癌症治療本身的效果。
避免這個問題的基本想法最初是由Miriam Y. Kim醫學博士提出的，她現任華盛頓大學醫學中心醫學副教授。Kim在賓州大學（University of Pennsylvania）擔任博士後研究員期間開始了這項研究，並在DiPersio實驗室繼續進行，之後才成為華盛頓大學醫學中心腫瘤科的獨立研究員。她在西特曼癌症中心為患者看診，同時也是該中心的研究成員。
從健康幹細胞中移除CD33
在臨床試驗中，AML和MDS患者接受了經過基因改造以移除稱為CD33的蛋白質的捐贈幹細胞。目標是產生一種健康的血細胞，使其不再容易受到旨在攻擊CD33的治療方法的影響。
DiPersio表示：「這項研究結果令人鼓舞，顯示CD33刪除的幹細胞移植在結果上與標準幹細胞移植非常相似。未來，我們希望能將此與標靶CD33的免疫療法（如CAR-T細胞）結合，改善這些極具侵襲性血癌患者的治療選擇。」DiPersio同時也是華盛頓大學醫學中心基因與細胞免疫治療中心的主任。
DiPersio及其合作者還報告了一例涉及一名高風險AML患者的案例，該患者接受了CD33刪除的幹細胞移植。當癌症後來復發時，該患者接受了由同一捐贈者提供的T細胞製成的標靶CD33的CAR-T細胞治療。
這名患有最嚴重形式AML的患者，在CAR-T治療一年多後完全緩解，並保持無癌狀態。正常的血液細胞生成也恢復了，而且該患者的所有血細胞都缺乏CD33。這一發現表明，基因工程改造的捐贈細胞已成功在骨髓中建立。
DiPersio是該研究的資深作者，該研究於2025年10月發表在《JCO Precision Oncology》期刊上。
CD33之所以成為此策略的理想目標，是因為該蛋白質僅存在於造血細胞上，而不存在於其他組織。證據也顯示，CD33對於正常的血液幹細胞功能並非必需，因為天生沒有該蛋白質的人似乎沒有相關的健康問題。
在成功移植CD33刪除的幹細胞後，理論上任何仍然攜帶CD33的細胞應該主要是癌細胞。然後，標靶CD33的CAR-T療法或其他免疫療法就可以攻擊這些癌細胞，同時讓健康的捐贈來源的血細胞不受影響。
這項第一/二期多中心試驗招募了30名AML或MDS成人患者，他們被認為復發風險較高。在移植前，捐贈幹細胞使用CRISPR基因編輯技術進行改造，以移除CD33。
由此產生的CD33刪除的幹細胞產品稱為tremtelectogene empogeditemcel（trem-cel）。它由Vor Biopharma開發，該公司資助了這項研究。
測試標靶CD33的癌症治療
為了測試經過編輯的幹細胞是否能承受標靶CD33的治療，患者在移植後還接受了維持治療。
該藥物gemtuzumab ozogamicin並非標靶CD33的CAR-T療法。相反，它是一種工程抗體，能識別CD33並將抗癌藥物直接遞送到攜帶該蛋白質的細胞。
Gemtuzumab ozogamicin已獲美國食品藥物管理局（FDA）批准用於CD33陽性的AML，並正在針對CD33陽性的MDS進行臨床試驗。雖然該治療有助於預防復發，但其療效受到肝臟毒性和健康血細胞損傷等副作用的限制。患者可能出現危險的白血球、紅血球和血小板計數低下。
基因編輯細胞成功植入
所有30名患者在第28天都實現了植入，這意味著移植的幹細胞已到達骨髓並開始產生血細胞。有些患者更早達到這個里程碑，平均在第16天恢復了血小板生成。
這些恢復時間與標準幹細胞移植的典型情況相似。
試驗中的平均存活期略超過14個月。19名患者接受了至少一個週期的gemtuzumab ozogamicin作為劑量遞增方案的一部分，這使得研究人員能夠確定推薦劑量。
在不同劑量下，患者的血細胞計數得以維持。這一發現表明，基因編輯的移植保護他們免受使用這種維持療法後常出現的嚴重血細胞下降。
副作用與標準移植相似
治療期間出現的副作用與標準幹細胞移植的副作用大致相似。包括貧血、血小板計數低下、發燒、感染以及移植物對宿主疾病（GvHD），即捐贈細胞攻擊患者的健康組織。
研究期間有七名患者死亡。四例死亡是由於癌症進展所致，而三例與移植相關的併發症有關，包括腎衰竭、肝臟毒性和敗血症。
DiPersio表示，這些發現為未來將CD33刪除的幹細胞移植與標靶CD33的免疫療法配對的治療奠定了基礎。目標是讓醫師能夠更積極地攻擊癌細胞，同時又不破壞重建患者血液系統所需的健康捐贈細胞。
