由 Helmholtz Munich 的代謝專家 Timo D. Müller 教授領導的研究人員，開發了一種治療肥胖症和第二型糖尿病的新策略。他們的方法使用一種特別設計的混合分子，利用眾所周知的 GLP-1/GIP 信號通路作為進入細胞的「入口」。一旦進入細胞內部，它會將額外的代謝化合物直接輸送到需要的地方。
在實驗室測試中，接受這種化合物治療的小鼠比接受標準比較治療的小鼠攝取的食物更少，減輕了更多的體重，並且顯示出更好的血糖控制。這些發現已在學術期刊《Nature》上發表為一項臨床前研究。
現有 GLP-1 療法之限制
現代的腸泌素療法，模仿天然的飽足感和血糖信號 (GLP-1/GIP)，已顯著改善了肥胖症和第二型糖尿病的治療選擇。儘管如此，研究人員仍在尋找進一步增強這些療法的途徑。其中一個目標是添加能夠改善細胞對胰島素反應的藥物，幫助葡萄糖更有效地從血液進入組織。
挑戰在於，許多這些額外的藥物會影響全身而非特定的目標細胞，增加了產生副作用的可能性。「我們指導性的問題是：如何在不產生第二個、全身性作用的副作用來源的情況下，增強腸泌素的活性？」該研究的主要作者 Timo D. Müller 表示，他是 Helmholtz Munich 糖尿病與肥胖症研究所 (IDO) 的所長、慕尼黑路德維希馬克西米利安大學 (LMU) 的教授，以及德國糖尿病研究中心 (DZD) 的研究員。
為了解決這個問題，該團隊設計了他們所描述的「帶有貨物的地址標籤」。他們將一種已知的基於腸泌素的化合物與另一種名為 lanifibranor 的藥物化學結合，lanifibranor 是一種泛 PPAR 激動劑。
腸泌素部分會與細胞表面的 GLP-1 或 GIP 受體結合，從而使混合分子能夠進入。進入細胞內部後，第二個組分會激活 PPARs，PPARs 在細胞核中充當控制脂肪和糖代謝相關基因的「開關」。這種設計旨在將額外的代謝作用集中在表達 GLP-1R/GIPR 的細胞中，而不是將其分佈到全身。
「特洛伊木馬」傳遞低劑量
功能上，該分子一次靶向五種通路。它激活細胞表面的兩個受體 (GLP-1R 和 GIPR)，並在細胞內激活三個 PPAR「開關」。Müller 將這個概念比作「特洛伊木馬」：腸泌素組分打開了大門，而額外的藥物僅在進入細胞後才起作用。
「一個主要優勢是劑量，」Müller 說。「由於第二個組分不是單獨全身性給藥，而是與腸泌素部分『一同旅行』，因此可以使用劑量低幾個數量級的藥物。」這種靶向遞送可能提高療效，同時限制與廣泛藥物暴露相關的副作用。
小鼠體重減輕和血糖效果顯著
在飲食誘導的肥胖小鼠中，這種混合藥物產生了明顯的益處。「與沒有貨物的 GLP-1/GIP 共激動劑相比，動物攝取的食物更少，體重減輕更多，」IDO 的團隊領導者 Daniela Liskiewicz 博士說，她與 Aaron Novikoff 博士共同擔任第一作者。「在頭對頭的比較中，其效果甚至比單獨使用 GLP-1 藥物的部分效果更強。」
這些結果表明，這種方法不僅僅是增加另一種機制。相反，它似乎增強了腸泌素療法的整體效果，至少在動物模型中是如此。
改善代謝和安全信號
治療的效果不僅僅是減少體重。小鼠的血糖水平也有所改善，並且出現了胰島素功能更好的跡象。簡單來說，胰島素在將葡萄糖從血液轉運到組織方面更有效，肝臟釋放到循環中的葡萄糖也更少。
研究人員還觀察到，常見的胃腸道副作用與目前腸泌素藥物所見的相似。重要的是，他們沒有檢測到與額外藥物組分相關的已知問題，例如體液滯留或貧血的跡象。
早期發現的潛力超越減重
數據還暗示了對心臟和肝臟健康的潛在益處。然而，研究人員強調，這些發現來自一項臨床前研究。這些結果是否會在人類身上發生仍然不確定，特別是考慮到小鼠和人類之間的 GIP 受體存在差異。
「我們在動物模型中看到了具有強大效果的原理——現在的任務是針對人類優化這種方法，並將其推向臨床，」Müller 說。他指出，推進這項工作需要與產業合作。
