大腦細胞會不斷從周圍的液體中攝取物質，包括營養素、訊號分子，以及自身外表面的碎片。這個過程稱為細胞內吞作用，對學習、記憶和神經元的日常維護至關重要。
賓州州立大學的研究人員現已發現一個先前未被認知的結構，可能控制著大部分的細胞內吞作用。這個結構位於神經元表面下方，是一個稱為「膜相關週期性骨架」（MPS）的網格。
在發表於《Science Advances》期刊的研究結果中，團隊顯示MPS幾乎是所有主要細胞內吞作用類型的物理「守門員」。這個結構由重複的蛋白質環組成，先前已知有助於神經元維持形狀。新的研究結果表明，它還扮演著更積極的角色，控制物質進入細胞的地點和時間。
「多年來，我們一直在試圖理解這個分子機制，以及哪種機械裝置有助於促進這個過程，因為它與神經退化性疾病有關。」賓州州立大學化學、生物化學與分子生物學、以及生物醫學工程助理教授，也是該研究通訊作者的Ruobo Zhou表示。「當細胞內吞作用——這種營養攝取和調節——出現問題時，就會產生蛋白質聚集物堆積在大腦中，這是阿茲海默症和帕金森氏症等神經退化性疾病的標誌。」
Zhou在2013年於哈佛團隊擔任博士後研究員時，協助發現了MPS。當時，科學家們認為該結構主要作為被動的內部支撐系統。在新研究中，Zhou和同事們利用實驗室培養的神經元進行超解析度成像，發現MPS的行為更像是一個細胞交通管制員，調節著所有主要的細胞內吞作用形式。
觀察奈米尺度的細胞攝取
研究人員依靠先進的超解析度顯微鏡，這種顯微鏡可以揭示奈米尺度的結構——大約是人類頭髮厚度的萬分之一。他們研究了培養皿中的神經元，並讓選定的蛋白質在細胞內形成，以便追蹤這些蛋白質。
接著，科學家們將神經元暴露於不同的分子，並觀察細胞如何吸收它們，同時MPS保持完整。他們還透過破壞或保護特定區域來改變結構，讓他們能夠觀察神經元在網格改變時的反應。
當MPS被破壞時，神經元開始以更快的速度吸收物質。這表明該網格通常會減緩該過程並防止過度攝取。
研究人員還發現，該結構可能促成自身的分解。更快的細胞內吞作用削弱了網格，並觸發了一個正回饋循環。攝取增加激活了分子訊號，這些訊號指示神經元內的蛋白質切割骨架的某些部分。這打開了額外的進入點，允許更多的營養素和蛋白質進入。
「我們發現這個膜骨架正在主動調節神經元的營養攝取過程。」Zhou說。「你可以把它想像成一個守門員，守護著這個物理屏障，不讓營養攝取發生。當神經元需要攝取特定營養素時，這個守門員就會打開大門讓它進來。」
Zhou解釋說，這種靈活性可能允許神經元在需要快速反應時增加其活動。然而，如果相同的機制不再受到適當控制，它可能會變得有害。
與阿茲海默症的可能關聯
為了探究這種可能性，研究人員進行了模擬阿茲海默症早期階段的細胞實驗。他們讓神經元產生較高水平的類澱粉前驅蛋白（APP），這是與該疾病相關的關鍵標記物。
削弱MPS導致神經元更快地攝取APP。進入細胞後，APP被切割成類澱粉-β42，這是一種與阿茲海默症密切相關的毒性片段。MPS受損的神經元積累了越來越多的這種有害分子，並顯示出更多細胞死亡的跡象。
「我們創建了一個非常類似阿茲海默症的模型，並發現一些老化神經元或病理條件下的神經元，其毒性蛋白質的細胞內吞作用增強，導致壓力狀況，最終導致神經元死亡。」賓州州立大學科學院化學系的畢業生，也是該研究的主要作者Jinyu Fei表示。
研究結果表明，MPS可能透過減緩APP攝取並限制有毒分子的積累，在神經元中充當保護性屏障。由於該結構已知在衰老和神經退化性疾病中會惡化，其分解可能會將神經元推入一個惡性循環，涉及更大的類澱粉生成、進一步的結構削弱，以及最終的細胞死亡。
研究人員表示，保護或穩定這個網格可能為減緩神經退化提供了一種新方法。
「我們認為這可能為未來的療法打開大門，例如針對神經退化性疾病治療的蛋白質標靶。」Fei說。「維持或穩定MPS可能是一種減緩阿茲海默症症狀之前出現的早期、隱藏的細胞變化。」
該論文的其他作者包括生物醫學工程博士候選人Yuanmin Zheng；生物化學與分子生物學四年級本科生Caden LaLonde；以及賓州州立大學Huck生命科學研究所的畢業生Yuan Tao。
美國國家衛生研究院資助了這項工作。
